Рак с дефицитом репарации ДНК

Стабильность генома — основное условие нормального функционирования клеток. Нарушения в структуре ДНК, возникающие под действием внешних факторов или внутренних ошибок репликации, могут приводить к злокачественной трансформации.

Системы репарации ДНК играют критическую роль в предотвращении онкологических заболеваний. Они корректируют ошибки, возникающие при копировании генетического материала, устраняют повреждения, вызванные ультрафиолетом, химическими агентами. Нарушение этих механизмов ведет к накоплению мутаций, повышая риск развития опухолей.

Что такое дефицит репарации ошибок ДНК (dMMR)?

Система коррекции ошибок спаривания оснований (MMR) предназначена для устранения небольших повреждений ДНК, возникающих, например, при неправильном включении нуклеотидов в цепь во время репликации. Её работа основана на распознавании и удалении неверно спаренных пар нуклеотидов, после чего «пробел» заполняется правильной последовательностью.

Состояние дефицита репарации ошибок ДНК (dMMR, defective mismatch repair) возникает, если работа одного или нескольких белков (например, MLH1, MSH2, PMS2, MSH6), которые являются основными участниками процесса репарации, нарушается. В результате MMR-система теряет свою функциональную активность, что способствует прогрессивному накоплению мутационных изменений в клетке.

Причинами dMMR могут быть:

• Наследственные нарушения: например, синдром Линча, один из наиболее распространённых наследуемых онкологических состояний. Он связан с мутациями в генах, регулирующих работу системы MMR, что значительно увеличивает риск развития колоректального рака, эндометриального рака, опухолей яичников и других злокачественных новообразований.
• Приобретённые факторы: в течение жизни изменения в генах, связанных с MMR, также могут возникать из-за воздействия канцерогенов, хронического воспаления или соматических мутаций в опухолевых клетках.

С клинической точки зрения синдромы и состояния, связанные с дефицитом репарации ДНК, включают не только колоректальный и эндометриальный рак, но и, реже, рак желудка, мочевого пузыря, яичников, поджелудочной железы и другие формы опухолей.

Как dMMR влияет на развитие опухолей

При утрате функциональности MMR-системы в клетке начинает накапливаться большое количество генетических мутаций, значительно повышая риск неконтролируемого роста и деления клеток. Это способствует развитию злокачественного процесса. Дефицит репарации приводит к возникновению микросателлитной нестабильности (MSI — microsatellite instability), при которой особенно часто повреждаются повторяющиеся последовательности ДНК, называемые микросателлитами.

Основные последствия дефицита MMR-системы:

1. Накопление мутаций:
   Генетические повреждения в основных онкогенах и генах-супрессорах опухолевого роста создают условия для бесконтрольного деления клеток. В MMR-дефицитной среде интенсивность появления мутаций возрастает многократно.
2. Формирование высокомутационных новообразований (MSI-H):
   Опухоли с высоким уровнем микросателлитной нестабильности (MSI-H) становятся характерной особенностью для пациентов с dMMR. Эти виды злокачественных новообразований отличаются высокой степенью генетической неоднородности, что делает их чувствительными к определённым видам терапии, включая иммунотерапевтические подходы.
3. Взаимодействие с иммунной системой:
   Высокий уровень мутаций в клетках приводит к образованию большого количества новых белков (неоантигенов), которые иммунная система распознаёт как чужеродные. Такое свойство делает MSI-H-опухоли заметными для иммунокомпетентных клеток, открывая возможности лечения с использованием ингибиторов контрольных точек иммунитета.

Генетические нарушения при дефиците репарации не только лежат в основе злокачественной трансформации, но и создают благоприятные условия для разработки персонализированных методов терапии.

Диагностика опухолей с dMMR

Для эффективного лечения опухолей важно правильно определить статус системы репарации ДНК. Применение современных методов диагностики позволяет выявить dMMR и MSI-H-опухоли, а также выбрать оптимальный подход к терапии.

К основным методам диагностики относятся:

• Иммуногистохимия (ИГХ): метод основан на определении уровня экспрессии белков MMR-системы (MLH1, MSH2, PMS2 и MSH6). Отсутствие одного или нескольких белков указывает на дефицитную функцию.
• Полимеразная цепная реакция (ПЦР): используется для прямого анализа микросателлитной нестабильности в образцах ДНК опухолевой ткани.
• Секвенирование нового поколения (NGS): этот подход позволяет получить полную картину мутаций в геноме опухоли, включая те, что связаны с MMR-дефицитом.

Определение статуса MMR имеет критическое значение для выбора терапии, особенно в контексте современной иммунотерапии. Например, пациенты с MSI-H-опухолями могут показаться как наиболее подходящие кандидаты для лечения ингибиторами PD-1/PD-L1, что существенно улучшает прогнозы при многих локализациях рака. Кроме того, диагностика dMMR позволяет идентифицировать людей с высоким риском наследственных форм рака, таких как синдром Линча, и разработать для них индивидуальные профилактические программы.

Понимание принципов дефицита репарации ДНК и своевременная диагностика dMMR-опухолей открывают перспективы более персонализированного подхода к лечению онкологических заболеваний, учитывая генетические особенности пациентов.

Современные подходы к лечению опухолей с dMMR

Лечение онкологических заболеваний традиционно основывалось на использовании химиотерапевтических препаратов, которые воздействуют на активно делящиеся клетки опухоли. Однако при опухолях с дефицитом репарации ДНК эффективность такого подхода становится ниже. Основная причина заключается в том, что такие новообразования имеют высокий уровень генетической нестабильности из-за активации мутационных механизмов. Эти опухоли чаще демонстрируют устойчивость к стандартной химиотерапии, поскольку повреждения, нанесённые цитостатическими агентами, могут не всегда приводить к гибели клеток. Вместо этого они могут «выживать» за счёт активности альтернативных репаративных путей либо благодаря накоплению мутаций, позволяющих адаптироваться к терапии.

Опухоли с дефицитом MMR, как правило, имеют высокую частоту субклональных мутаций, создающих генетическое разнообразие. Это явление осложняет достижение терапевтического эффекта, поскольку химиотерапия воздействует преимущественно на определённые типы клеток, оставляя резистентные клоны, которые продолжают делиться. В результате уже спустя несколько месяцев после начала лечения у пациентов может произойти прогрессирование заболевания. Всё это обусловило необходимость поиска альтернативных терапевтических подходов для эффективного лечения таких новообразований.

Развитие иммунотерапии стало настоящим прорывом в онкологии, особенно для пациентов с новообразованиями, характеризующимися дефицитом системы репарации ошибок ДНК (dMMR) и высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H). Такие патологические образования обладают уникальными биологическими особенностями: высокой мутационной нагрузкой и появлением большого количества новых антигенов, которые иммунная система может распознавать как чужеродные. Именно это делает их особенно чувствительными к препаратам, воздействующим на иммунные контрольные точки.

Одной из главных стратегий иммунотерапии являются ингибиторы иммунных чекпоинтов, такие, как моноклональные антитела к рецептору PD-1. Эти препараты блокируют взаимодействие PD-1 с его лигандом PD-L1, который используется злокачественными клетками для подавления активности Т-лимфоцитов. В результате иммунная система пациента вновь активируется и получает возможность эффективно уничтожать клетки опухоли.

В последние годы были одобрены препараты на основе антител к PD-1, которые продемонстрировали высокую эффективность при новообразованиях с dMMR или MSI-H. Для пациентов, у которых стандартная терапия не приносила результатов, применение таких лекарственных средств обеспечивало как длительный контроль над заболеванием, так и значительное повышение общей выживаемости. Это подчёркивает важную роль иммунотерапии в лечении данной категории болезней, делая её предпочтительным выбором в современной клинической практике.

Место Jemperli в терапии опухолей с dMMR

Одним из таких препаратов, показавших эффективность в лечении опухолей с дефицитом MMR, является Jemperli. Это средство было одобрено для применения при определённых видах опухолей с dMMR. Его использование в клиниках подтвердило значительные терапевтические преимущества, особенно в случаях, где другие методы лечения уже не были эффективны. Jemperli открывает дополнительные возможности для пациентов, предоставляя шанс на эффективный контроль заболевания при сохранении высокого уровня качества жизни.

Перспективы терапии и индивидуальный подход

Диагностика новообразований с дефицитом MMR невозможна без современных методов молекулярного тестирования. Определение статуса микросателлитной нестабильности (MSI) или уровня экспрессии MMR-генов стало золотым стандартом при подозрении на наличие таких изменений. Применение указанных методов позволяет точно оценить биологические характеристики злокачественного процесса, обеспечивая персонализированный подход к лечению и снижая вероятность неэффективной терапии.

На сегодняшний день молекулярное тестирование охватывает не только оценку MSI или мутационной нагрузки, но также анализ других маркеров, которые могут определять эффективность как иммунотерапии, так и комбинированных стратегий. Внедрение этих технологий в клиническую практику способствует активному развитию персонализированной медицины, которая становится основой современной онкологии.

Индивидуальный подход к лечению злокачественных заболеваний всё больше учитывает не только геномные и эпигеномные особенности опухолевой ткани, но также общее состояние пациента, наличие хронических заболеваний и особенности иммунного ответа. Это особенно важно в случаях, связанных с дефектами системы репарации ДНК, где стандартные схемы терапии часто оказываются малоэффективными.

Будущее лечения болезней, вызванных нарушением репаративных механизмов, связано с разработкой комбинированных подходов. Они включают одновременное использование иммунотерапевтических препаратов и таргетных или химиотерапевтических средств. Такие стратегии уменьшают вероятность резистентности и делают лечение более результативным. Одновременно ведутся активные исследования по расширению применения уже существующих методов на новые клинические показания.

Непрерывный технологический прогресс и углублённое изучение онкогенеза открывают широкие перспективы для пациентов, нуждающихся в высокоточной помощи. В ближайшие годы можно ожидать внедрения инновационных методов диагностики и терапии, которые повысят шансы на длительную выживаемость даже при самых сложных формах заболеваний.

 Заключение

Раннее выявление опухолей с дефицитом репарации ДНК имеет ключевое значение для их эффективного лечения. Современные диагностические подходы значительно облегчают определение их молекулярных особенностей, а появление таргетных и иммунотерапевтических препаратов открыло новые перспективы для пациентов.

Применение иммунотерапии, включая препараты, подобные Jemperli, вселяет оптимизм в борьбу даже с прогрессирующими формами заболевания. Это подчёркивает прогресс медицины в направлении персонализации лечения и подтверждает, что знание особенностей биологии опухоли становится важнейшим фактором успешной терапии.