Изучение новых подходов к лечению онкологических больных с лекарственной устойчивостью

Несмотря на значительные достижения современной фармакологии, результативность химиотерапии злокачественных опухолей зачастую остаётся недостаточной. Проблема заключается не в низком качестве лекарств. Действие даже самых эффективных противоопухолевых средств последнего поколения может быть сведено к нулю из-за резистентности — невосприимчивости раковых клеток к лечению.

Злокачественные опухоли способны сопротивляться действию препаратов. Это явление называется «лекарственная устойчивость». Изучение механизма лекарственной устойчивости и разработка методов борьбы с ней — первоочередные задачи современной онкологии.

Лекарственная устойчивость у онкологических больных

Рис.1 Онкологические больные

Резистентность (от латинского resistentia — противодействие, сопротивление) — важнейшее свойство живых организмов и отдельных клеток, необходимое для выживания. Это способность адаптироваться к изменяющимся условиям существования, устойчивость перед неблагоприятными факторами: инфекциями, ядами, загрязнениями. Например, неспецифической резистентностью называют совокупность функций врождённого иммунитета.

Отдельные клетки тоже имеют свои защитные механизмы. Это полезно для организма. За исключением тех случаев, когда речь идёт о перерождённых, раковых клетках. Ведь они сохраняют способность сопротивляться различным веществам, способным разрушить опухоль или, по крайней мере, замедлить её рост. А именно по этому принципу и работают противоопухолевые препараты.

Одна из основных причин прогрессирования онкологических заболеваний — множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) злокачественных новообразований.

Ежегодно тысячи онкологических пациентов сталкиваются с одной и той же проблемой, проходя химиотерапию: даже те препараты, которые поначалу давали хороший результат, постепенно перестают работать. Раковые клетки адаптируются к ядовитым для них веществам. Они сохраняют жизнеспособность и продолжают размножаться. А опухоль продолжает расти, несмотря на введение различных комбинаций и дозировок лекарственных средств. читайте подробнее — Лекарственная терапия онкологии.

Почему лекарственная терапия бывает неэффективна?

Рис.2 Лекарственные средства при лечении онкологии

• Особенности метаболизма пациента. Индивидуальная чувствительность к лекарственным веществам зависит от генетических особенностей каждого конкретного человека. Эти особенности определяют структуру белков, участвующих в метаболизме препаратов: поступление в организм, превращение в активную форму, доставку в клетки, выведение из организма. У всех пациентов эти процессы протекают немного по-разному, но, если на одном из этапов возникают серьёзные нарушения, лечение может оказаться неэффективным.
• Метаболические процессы в опухоли. По мере увеличения опухоли растёт генетическая нестабильность её клеток, накапливаются разнообразные мутации, изменяющие клеточное строение, количество внутриклеточных ферментов и процессов. Ещё один фактор — васкуляризация. Чем больше новообразование, тем хуже она снабжается кровью. Это приводит к снижению проникновения препарата в опухолевые ткани, а следовательно, низкой эффективности химиотерапии.

Основные механизмы развития лекарственной устойчивости опухолевых клеток

Рис.3 Изучение опухолевых клеток

Различают первичную и приобретённую резистентность раковых клеток. Первичная лекарственная устойчивость обеспечивается за счёт изначально присущих живым (в том числе, опухолевым) клеткам свойств и характеристик. Вторичная лекарственная устойчивость развивается как ответ на противоопухолевую терапию. То есть, при первом контакте с цитостатическим средством клетки опухоли начинают активно погибать, но затем новообразование приобретает устойчивость к воздействию цитостатических веществ.

Наиболее действенный механизм выживания раковых клеток — активное выведение веществ в межклеточную среду. Концентрация препарата в клетке всё время остаётся низкой и не может причинить существенного вреда.

Выброс веществ через клеточную мембрану во внешнюю среду осуществляется при участии Р-гликопротеина (Pgp). Этот белок обеспечивает выживаемость клеток при воздействии целого ряда противоопухолевых препаратов: антрациклиновых антибиотиков, винкаалкалоидов, ингибиторов топоизомераз. Однако Pgp — не только молекулярный транспортёр. Исследования последних лет доказывают, что Pgp может препятствовать деградации клеточных структур, пострадавших от действия токсинов, то есть, продлевать жизненный цикл раковой клетки.

Кроме того, Р-гликопротеин — не единственный защитный фактор клеточного уровня. Злокачественные опухоли образуются из клеток, прошедших «естественный отбор».

В организме постоянно появляются мутировавшие клетки. В норме иммунитет отслеживает и своевременно уничтожает их, препятствуя размножению и появлению новообразований. Злокачественная опухоль — это скопление клеток, сумевших «ускользнуть» от иммунного ответа организма. Иммунитет и цитотоксические препараты оказывают селективное давление на новообразование, создавая такие условия, при которых выживают самые устойчивые опухолевые клетки. Они продолжают расти и делиться, передавая свои свойства следующим поколениям клеток.

Ещё один способ сопротивления раковых клеток противоопухолевым препаратам — изменение свойств молекулярной мишени. Этот тип резистентности чаще всего развивается в ответ на таргетную терапию.

Таргетные препараты воздействуют на строго заданную цель или мишень — определённые молекулы и соединения, угнетение которых нарушает различные внутриклеточные процессы, например, питание, рост, деление. Однако некоторые клетки выживают, поскольку из-за мутаций у них такая мишень отсутствует или не имеет особого значения. В результате часть опухолевых клеток погибает, но их заменяет более устойчивая популяция, неуязвимая для данного препарата. Читайте подробнее — Как действуют различные виды терапии онкологии ?

Новые подходы к лечению онкологических больных с лекарственной устойчивостью

Рис.4 Лечение онкологии

Лекарственная терапия — основа лечения онкологических заболеваний. Однако множественная лекарственная устойчивость существенно снижает эффективность противоопухолевых препаратов. Сложность онкологических заболеваний зачастую требует от врачей комплексного подхода к решению клинических задач. Комбинирование различных методов лечения повышает шансы пациентов на достижение длительной ремиссии. Большинство терапевтических схем в онкологии сочетает хирургическое вмешательство с иными методами лечения.

Все направления в области онкологии непрерывно развиваются. Исследования последних лет позволили создать несколько принципиально новых способов борьбы с опухолями. Отметим несколько перспективных разработок.

Инновационные методы лучевой терапии

Рис.5 Лучевая терапия

До 60% онкологических больных проходят радиотерапию в рамках общей схемы лечения. Преимущество метода заключается в том, что перед радиацией наиболее уязвимы быстро делящиеся клетки, включая раковые. Здоровые окружающие ткани страдают значительно меньше. Лучевая терапия оказывает двойное действие: разрушает ДНК и способствует непосредственной гибели опухолевых клеток. Может применяться как самостоятельный вид лечения, так и в качестве дополнительной терапии до или после хирургического вмешательства.

Традиционно выделяют три способа воздействия излучения на злокачественные образования.

Радионуклидное облучение — врач вводит в организм больного радиоактивные частицы, которые накапливаются тканями того или иного органа. Пример: радиойодтерапия рака щитовидной железы. Попадая в организм, радиоактивный йод концентрируется в железе, разрушая опухоль.

Контактное — воздействие источников ионизирующего излучения непосредственно на поверхность опухоли (например, во время операции или в случае поверхностных новообразований на коже и слизистых оболочек). В некоторых случаях более целесообразно вживление в тело опухоли капсулы с изотопами радия, цезия, кобальта.

Дистанционное облучение — самая новая и наиболее перспективная отрасль лучевой терапии, при котором доза излучения доставляется к цели бесконтактно, с небольшого расстояния.

Виды дистанционной лучевой терапии:

• Радиохирургия. Высокая доза излучения подаётся одноразово или короткой серией фракций. Выполняется на аппаратах, получивших название «Гамма-нож» или «Кибер-нож». В упрощённом описании сеанс лечения выглядит так: больной помещается под источник излучения; множество тонких лучей направляются таким образом, чтобы пересекаться в области расположения опухоли; в точке пересечения формируется зона высокого излучения, которая складывается из суммы доз всех лучей. Метод широко применяется для терапии труднодоступных опухолей (позвоночника, головного мозга).
• Протонная терапия. Особенность элементарных частиц протонов — высвобождение максимального количества энергии на определённом участке траектории полёта. Допустим, облучению подвергается опухоль, расположенная в области таза, то есть, глубоко под другими тканями. Во время сеанса облучения протонный пучок проходит через кожу, мышцы, кости, однако максимальная доза излучения достигается только в строго заданной точке — в теле опухоли. Все остальные ткани подвергаются безвредным дозам излучения. На сегодняшний день протонный метод является наиболее щадящей разновидностью радиотерапии.

Лучевую терапию нередко сочетают с гипертермией, методикой, подразумевающей локальное нагревание опухолевых тканей. Здоровые ткани удаляют излишки тепла за счёт кровотока. А злокачественные образования, как уже упоминалось выше, отличаются недостаточной васкуляризацией. Лечебный эффект гипертермии обуславливается способностью опухолей задерживать тепло. Высокие температуры стимулируют накопление клеточных повреждений, усиливая тем самым действие ионизирующего излучения.

Иммунотерапия

Рис.6 Изучение анализа крови на наличие опухолевых клеток

Если у пациента развилась лекарственная устойчивость к химиопрепаратам, это не значит, что нужно полностью отказаться от медикаментозной терапии. Есть другие группы лекарств, которые могут помочь в борьбе с онкологией. Например, иммуномодуляторы.

Если химиотерапия направлена на уничтожение злокачественных клеток, то иммунные лекарственные средства действуют через активацию собственного иммунитета человека.

Некоторые препараты противоопухолевой активности стимулируют определённые иммунные механизмы, улучшая работу иммунной системы в целом.

Широко применяются иммуномодуляторы, действие которых основано на подавлении особых рецепторов раковых клеток. У здоровых клеток есть специальные молекулы, так называемые контрольные точки, благодаря которым иммунитет распознаёт «своих» и не нападает на здоровые ткани. Опухолевые клетки способны использовать сигнальные молекулы для собственной маскировки. Иммунопрепараты-ингибиторы подавляют контрольные точки раковых клеток, делая их видимыми для иммунной системы. 

Препараты на основе моноклональных антител изготавливаются из биологического материала больного. Произведённые в лаборатории моноклональные антитела (улучшенные аналоги белков естественной защиты организма) находят заданную мишень — одно из веществ, в большом количестве выделяемое опухолевой клеткой. Отыскав источник чужеродных веществ, антитела сцепляются с ним. Присутствие антител — это сигнал для иммунитета: «Здесь чужак, которого нужно уничтожить!». Таким образом моноклональные антитела запускают иммунный ответ.

Подобные препараты изготавливаются и на основе Т-клеток пациента, в просторечии получивших название «клетки-убийцы». Модифицированные Т-лимфоциты циркулируют в кровотоке пациента, эффективно распознавая и уничтожая раковые клетки.

Примечательно, что благодаря этому подходу в медицинских кругах заговорили о возможности создания адаптивной терапии. Если регулярно и своевременно вводить человеку биологические препараты, изготовленные на основе его собственных иммунных клеток, есть шанс взять заболевание под контроль. Не произойдёт фатального разрастания опухоли, не станут развиваться метастазы: иммунитет будет постоянно уничтожать опухолевые клетки, контролируя их рост и численность. Примерно так происходит с множеством патогенных микроорганизмов — в нашем теле живут десятки видов потенциально опасных бактерий, но благодаря работе иммунитета их численность слишком мала, чтобы вызвать заболевание.

Фактически, многие виды онкологии можно будет перевести в разряд хронических заболеваний, подобно сахарному диабету или ВИЧ: пациент серьёзно болен, но терапия позволяет купировать симптомы, нормализовать состояние. Человек получает возможность вести полноценную жизнь без боли и практически без ограничений. Заболевание остаётся в хронической форме, не переходя в острую стадию.

Конечно, пока это дело будущего, однако некоторые зарубежные исследования, которые ведутся в этом направлении, уже дают многообещающие результаты.

Заключение

Развитые страны, включая США, европейские государства и особенно Израиль, ежегодно выделяют огромные средства на исследования в области ранней и точной диагностики, а также способов борьбы с онкологическими заболеваниями. Можно не сомневаться, что в ближайшие годы будут открыты новые методы терапии, которые помогут лечить агрессивные формы рака, бороться с неоперабельными опухолями, а также справляться с множественной лекарственной устойчивостью злокачественных образований. Закажите бесплатную консультацию специалистов по справочнику препаратов из Израиля на сайте Pharm Atlas.