Что изменилось в лечении НМРЛ после исследований MARIPOSA и PAPILLON

Еще несколько лет назад основой первой линии лечения EGFR-положительного немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) были ингибиторы тирозинкиназы, прежде всего осимертиниб. Он считался стандартом при наиболее распространенных мутациях EGFR (делеция 19 экзона, замена L858R). Пациенты с редкими мутациями, такими как инсерция 20 экзона EGFR, располагали еще меньшими возможностями: доступным вариантом оставалась только химиотерапия. Результаты двух крупных рандомизированных исследований III фазы — MARIPOSA и PAPILLON — изменили эту ситуацию, расширив арсенал таргетной терапии для разных групп пациентов.

Коротко: главное об исследованиях

MARIPOSA — рандомизированное исследование III фазы, в котором комбинация амивантамаба (биспецифическое антитело к EGFR и MET) с лазертинибом (ингибитор тирозинкиназы EGFR третьего поколения) сравнивалась с осимертинибом в первой линии у пациентов с распространенными мутациями EGFR (ex19del, L858R). Результаты показали увеличение выживаемости без прогрессирования на 7 месяцев, а также преимущество в общей выживаемости. PAPILLON — аналогичное по масштабу исследование, но для другой группы: пациентов с редкой мутацией — инсерцией 20 экзона EGFR. Добавление амивантамаба к стандартной химиотерапии почти вдвое увеличило медиану выживаемости без прогрессирования. На основании результатов обоих исследований FDA одобрило новые показания для амивантамаба в 2024 году, а EMA — в 2025 году.

Почему лечение НМРЛ продолжает меняться

НМРЛ — неоднородное заболевание. Опухоли различаются по молекулярному профилю: у одного пациента обнаруживается делеция в 19 экзоне EGFR, у другого — замена L858R, у третьего — инсерция 20 экзона. Каждый тип мутации определяет поведение опухоли, ее чувствительность к конкретным препаратам, механизмы устойчивости. Именно поэтому молекулярно-генетическое тестирование перед началом лечения стало обязательным. Без определения конкретной мутации невозможно подобрать оптимальную схему. Новые комбинации препаратов появляются потому, что монотерапия, даже эффективная, со временем сталкивается с проблемой приобретенной резистентности — опухоль находит пути обхода одного механизма блокады. Комбинированный подход нацелен на то, чтобы перекрыть несколько путей одновременно.

Что изучало исследование MARIPOSA

MARIPOSA — рандомизированное открытое исследование III фазы, представленное на конгрессе ESMO в 2023 году, с обновленными данными по общей выживаемости на ELCC 2025. В исследование включили 1074 пациента с местнораспространенным или метастатическим НМРЛ, имеющих одну из двух наиболее частых мутаций EGFR: делецию 19 экзона или замену L858R. Все пациенты ранее не получали системной терапии по поводу распространенного заболевания.

Участников рандомизировали в три группы: амивантамаб + лазертиниб, осимертиниб (действующий стандарт первой линии), лазертиниб в монорежиме. Основной целью было сравнение выживаемости без прогрессирования (ВБП) комбинации амивантамаба с лазертинибом против осимертиниба. Амивантамаб — биспецифическое антитело, одновременно нацеленное на EGFR и MET (рецептор, через который опухоль часто реализует устойчивость к ингибиторам EGFR). Лазертиниб — ингибитор тирозинкиназы EGFR третьего поколения, проникающий через гематоэнцефалический барьер. Сравнение проводили именно с осимертинибом, поскольку он был признанным стандартом.

Главные результаты MARIPOSA

Комбинация амивантамаба с лазертинибом снизила риск прогрессирования или смерти на 30% по сравнению с осимертинибом. Медиана ВБП составила 23,7 месяца в группе комбинации против 16,6 месяца в группе осимертиниба (HR 0,70; p<0,001). Длительность ответа у пациентов, достигших ответа на лечение, также была выше: 25,8 месяца против 16,8 месяца.

Данные по общей выживаемости, представленные на ELCC 2025 при медиане наблюдения 37,8 месяца, показали статистически значимое преимущество комбинации: снижение риска смерти на 25% (HR 0,75; p<0,005). Прогнозируемая медиана общей выживаемости в группе комбинации превышает 4 года, тогда как в группе осимертиниба составляет около 3 лет. Комбинация показала преимущество по контролю интракраниальных метастазов: время до симптоматического прогрессирования увеличилось более чем на 14 месяцев (43,6 против 29,3 месяца). Профиль безопасности соответствовал ожидаемым эффектам каждого препарата: инфузионные реакции, кожные высыпания, паронихия, отеки. Эти явления контролируемы, но требуют активного ведения врачом.

Что изучало исследование PAPILLON

PAPILLON адресовано другой группе пациентов — с мутацией инсерции 20 экзона EGFR. Эта мутация встречается примерно у 5-10% пациентов с EGFR-положительным НМРЛ. До появления амивантамаба у этих пациентов практически не было эффективной таргетной терапии: классические ингибиторы тирозинкиназы (гефитиниб, эрлотиниб, осимертиниб) при данной мутации неэффективны. Единственным вариантом первой линии оставалась химиотерапия на основе платины.

В PAPILLON 308 пациентов с ранее не леченным НМРЛ с инсерцией 20 экзона были рандомизированы 1:1 в две группы: амивантамаб + карбоплатин + пеметрексед или только карбоплатин + пеметрексед. Основная цель — сравнение ВБП. Результаты опубликованы в New England Journal of Medicine, представлены на конгрессе ESMO 2023.

Главные результаты PAPILLON

Добавление амивантамаба к химиотерапии снизило риск прогрессирования или смерти на 60%. Медиана ВБП составила 11,4 месяца в группе комбинации против 6,7 месяца при стандартной химиотерапии (HR 0,40; p<0,0001). К 18 месяцам без прогрессирования оставался 31% пациентов в группе амивантамаба против 3% в контрольной группе. На основании этих данных FDA одобрило амивантамаб в комбинации с химиотерапией для первой линии лечения НМРЛ с инсерцией 20 экзона в марте 2024 года. PAPILLON стало первым рандомизированным исследованием, доказавшим клинически значимое преимущество таргетной терапии для этой группы пациентов.

Оба исследования изучали амивантамаб, но для разных популяций пациентов с разными мутациями. Это не конкурирующие схемы, а два направления, каждое из которых закрывает свою нишу.

Как эти исследования изменили лечение НМРЛ

Для пациентов с распространенными мутациями EGFR (делеция 19 экзона, L858R) появилась альтернатива осимертинибу в первой линии. Комбинация амивантамаба с лазертинибом одобрена FDA (2024) и EMA (2025), включена в рекомендации NCCN. Выбор между осимертинибом и комбинацией зависит от клинической ситуации: возраста пациента, наличия метастазов в головном мозге, сопутствующих заболеваний, готовности к более интенсивному режиму лечения. Одной оптимальной схемы для всех не существует — решение принимает онколог совместно с пациентом.

Для пациентов с инсерцией 20 экзона EGFR изменения еще более значимы. До PAPILLON эта группа фактически не имела эффективной таргетной терапии в первой линии. Теперь амивантамаб в комбинации с химиотерапией признан стандартом, что принципиально меняет прогноз. Оба исследования подчеркивают: без определения конкретного типа мутации EGFR невозможно подобрать оптимальную схему. Молекулярное тестирование перед началом лечения — обязательное условие.

Что изменилось в международных рекомендациях

Комбинация амивантамаба с лазертинибом включена в рекомендации NCCN как один из вариантов первой линии лечения при EGFR ex19del/L858R. Амивантамаб с химиотерапией рекомендован NCCN для первой линии при инсерции 20 экзона. Рекомендации ESMO обновлены с учетом данных обоих исследований. Лечение НМРЛ становится все более персонализированным: выбор схемы определяется не только фактом наличия мутации EGFR, но и ее конкретным типом, распространенностью процесса, наличием метастазов в ЦНС, общим состоянием пациента.

Что это означает для пациентов

Появление новых вариантов терапии расширяет возможности, но не упрощает выбор. Пациенту важно понимать: результаты молекулярного тестирования определяют, какие схемы рассматриваются в его конкретном случае. Универсальной комбинации, подходящей всем, не существует. Обсуждение результатов тестирования с онкологом, вопросы о доступных вариантах лечения, их преимуществах, побочных эффектах — все это часть принятия обоснованного решения. Задача врача — подобрать терапию с учетом полной клинической картины.

Исследования MARIPOSA и PAPILLON стали важным этапом развития таргетной терапии НМРЛ. Они расширили возможности лечения для двух различных групп пациентов с мутациями EGFR: при распространенных вариантах (ex19del/L858R) комбинация амивантамаба с лазертинибом продемонстрировала преимущество перед осимертинибом; при инсерции 20 экзона добавление амивантамаба к химиотерапии впервые обеспечило клинически значимый результат. Выбор терапии зависит от молекулярно-генетического профиля опухоли, распространенности заболевания, индивидуальных особенностей пациента. Решение о конкретной схеме всегда принимает лечащий врач.

Материал носит информационный характер. Перед применением лекарственных препаратов проконсультируйтесь с врачом.