Почему одним пациентам назначают таргетную терапию, а другим — иммунотерапию

Диагноз «рак легкого» уже не определяет лечение. Перед назначением терапии врачи оценивают молекулярные особенности опухоли, уровень экспрессии PD-L1, стадию заболевания, общее состояние пациента. Именно поэтому двум людям с одинаковым диагнозом могут рекомендовать совершенно разные схемы: одному — таблетированный таргетный препарат, другому — внутривенную иммунотерапию, третьему — комбинацию иммунотерапии с химиотерапией. Эта статья объясняет, какие факторы определяют выбор, чем отличаются таргетные препараты от иммунотерапевтических, почему без молекулярного тестирования подобрать лечение невозможно.

Коротко: ответы на главные вопросы

Таргетная терапия воздействует на конкретную молекулярную мишень в опухоли (мутацию или перестройку гена). Иммунотерапия активирует собственную иммунную систему пациента для борьбы с опухолью. Таргетные препараты назначают при обнаружении драйверной мутации (EGFR, ALK, ROS1 и другие). Иммунотерапию рассматривают, когда драйверных мутаций нет, а уровень PD-L1 указывает на возможную эффективность. Перед началом лечения обязательно проводят молекулярно-генетическое тестирование опухоли, без которого правильный выбор невозможен.

Почему лечение рака стало персонализированным

Новообразования одного органа различаются на молекулярном уровне. У одного пациента с немелкоклеточным раком легкого (НМРЛ) клетки несут мутацию в гене EGFR, у другого перестройку гена ALK, у третьего нет ни одной из известных драйверных мутаций, зато высоко экспрессирован белок PD-L1. Каждый из этих вариантов отвечает на разные виды лечения. Развитие молекулярной онкологии позволило перейти от универсальных схем к персонализированному подбору, при котором лечение подстраивается под конкретное заболевание конкретного пациента.

Что такое таргетная терапия

Препараты этой группы нацелены на определенную молекулярную мишень внутри злокачественной клетки. Они блокируют конкретный белок или сигнальный путь, от которого зависит рост новообразования. Если обнаружена драйверная мутация (генетическое изменение, запускающее бесконтрольное деление клеток), прицельный препарат выключает именно этот механизм.

Наиболее изученные мишени при НМРЛ: изменения гена EGFR (делеция 19 экзона, замена L858R, инсерция 20 экзона), перестройки генов ALK и ROS1, вариант BRAF V600E, перестройки RET, амплификация MET, KRAS G12C. Для каждой из этих мишеней разработаны соответствующие препараты. Прицельная терапия работает только при наличии конкретного молекулярного изменения, если мишени нет, препарат бесполезен.

Что такое иммунотерапия

Иммунная система способна распознавать и уничтожать чужеродные клетки, включая злокачественные. Однако многие новообразования научились ускользать от иммунного контроля. Они используют специальные белки (контрольные точки иммунного ответа), чтобы подавить активность Т-лимфоцитов. Один из таких механизмов — взаимодействие рецептора PD-1 на поверхности Т-клетки с лигандом PD-L1 на поверхности злокачественной клетки. Когда PD-L1 связывается с PD-1, иммунная клетка получает сигнал «не атаковать».

Ингибиторы контрольных точек (пембролизумаб, ниволумаб, атезолизумаб, дурвалумаб) блокируют это взаимодействие. Т-лимфоциты снова распознают новообразование как врага и атакуют его. В отличие от прицельных препаратов, этот метод не нацелен на конкретное генетическое изменение, он восстанавливает способность иммунной системы бороться с болезнью. Эффективность во многом зависит от уровня экспрессии PD-L1 на злокачественных клетках.

Эти методы не конкурируют между собой. Они предназначены для разных клинических ситуаций, определяемых молекулярным профилем опухоли.

Какие анализы помогают выбрать лечение

Молекулярно-генетическое тестирование определяет наличие драйверных мутаций в опухоли. При НМРЛ стандартный перечень включает: EGFR (18-21 экзоны), ALK, ROS1, BRAF V600E, RET, MET (пропуск 14 экзона), KRAS G12C, NTRK, инсерции 20 экзона EGFR и HER2. Если обнаружена драйверная мутация, лечение начинается с таргетного препарата, это позиция всех международных рекомендаций (NCCN, ESMO, RUSSCO). Наиболее информативный метод — секвенирование нового поколения (NGS), позволяющее исследовать десятки генов одновременно. Также применяются ПЦР, FISH, иммуногистохимия.

Определение уровня PD-L1 (иммуногистохимическое исследование) показывает, насколько активно опухоль использует механизм подавления иммунитета. Результат выражается в процентах опухолевых клеток, экспрессирующих белок PD-L1 (TPS — tumor proportion score). При TPS 50% и выше лечение ингибиторами контрольных точек в монорежиме рассматривается как предпочтительный вариант первой линии (при отсутствии драйверных мутаций). При TPS 1-49% чаще назначают комбинацию с химиотерапией. При TPS менее 1% этот подход может быть менее эффективен, хотя комбинации с химиотерапией по-прежнему применяются.

Почему одному пациенту назначают таргетную терапию

Если молекулярное тестирование выявляет драйверную мутацию, рекомендации NCCN, ESMO однозначны: первая линия лечения — соответствующий прицельный препарат. При EGFR ex19del или L858R стандартом является осимертиниб или комбинация амивантамаба с лазертинибом. При перестройке ALK — алектиниб и лорлатиниб. При ROS1 — кризотиниб, энтректиниб. Вероятность ответа при наличии мишени высока (60-80%), а переносимость обычно лучше, чем у химиотерапии. Именно поэтому этот подход занимает приоритетную позицию.

Почему другому пациенту назначают иммунотерапию

Когда драйверных мутаций не обнаружено, тактика определяется уровнем PD-L1 и другими факторами. При высоком PD-L1 (TPS 50% и выше) может быть назначена монотерапия пембролизумабом или атезолизумабом. При более низких уровнях PD-L1 комбинация ингибиторов контрольных точек с платиносодержащей химиотерапией. В ряде случаев применяют двойную блокаду (ниволумаб + ипилимумаб). Около 70-75% пациентов с НМРЛ не имеют драйверных мутаций, для них этот метод стал основным направлением лечения первой линии.

Бывают ли ситуации, когда используют несколько методов

Да. Комбинация химиотерапии с иммунотерапией один из стандартных подходов при НМРЛ без драйверных мутаций. При прогрессировании на таргетной терапии врач может переключить пациента на химиотерапию, иммунотерапию или их комбинацию в зависимости от молекулярного статуса на момент прогрессии. Последовательность линий лечения определяется клиническими рекомендациями, результатами повторного тестирования (ребиопсия), состоянием пациента. Лечение это процесс, который адаптируется по мере развития заболевания.

Почему нельзя выбирать лечение самостоятельно

Одинаковых пациентов практически не бывает. Помимо типа мутации и PD-L1, врач учитывает стадию заболевания, локализацию метастазов (особенно в головном мозге), функциональный статус, сопутствующие заболевания (аутоиммунные процессы являются относительным противопоказанием к иммунотерапии), возраст и предпочтения пациента. Информация из интернета не заменяет комплексной оценки: то, что помогло одному пациенту, может быть противопоказано другому.

Распространенные мифы

Выбор между таргетной терапией и иммунотерапией определяется молекулярными особенностями опухоли, а не предпочтениями пациента или врача. Молекулярно-генетическое тестирование и определение PD-L1 обязательные этапы перед началом лечения. Таргетная терапия и иммунотерапия не конкурируют: каждый метод занимает свою нишу. При наличии драйверной мутации приоритет таргетные препараты. Без драйверных мутаций иммунотерапия или ее комбинация с химиотерапией. Окончательное решение принимает врач после комплексной оценки всех результатов обследования.

Материал носит информационный характер. Перед применением лекарственных препаратов проконсультируйтесь с врачом.