Ксарелто (ривароксабан)

Фармакологическая группа вещества

Препарат Ксарелто (Ривароксабан) относится к фармакологической группе прямых ингибиторов фактора Xa.

Форма выпуска, состав и упаковка

Лекарство Ксалерто (Ривароксабан) выпускается в виде круглых таблеток розово-коричневого цвета. Таблетки покрыты пленочной оболочкой. На одной стороне каждой таблетки выдавлен треугольник с обозначением дозировки, а на другой стороне находится фирменный логотип немецкой химико-фармацевтической компании «Байер», выполненный в виде креста. В упаковке находится 30 таблеток по 20 мг, которые распределены в два блистера. Помимо блистеров в картонной коробке находится инструкция по применению. В состав Ксарелто входит:

• микронизированный ривароксабан (20 мг);
• микрокристаллическая целлюлоза (35 мг);
• кроскармеллоза натрия (3 мг);
• гипромеллоза 5 cP (3 мг);
• лактозы моногидрат (22.9 мг);
• магния стеарат (0.6 мг);
• натрия лаурилсульфат (0.5 мг).

Пленочная оболочка таблеток состоит из следующих компонентов:

• красителя железа оксид красный (0.35 мг);
• гипромеллозы 15 cP (1.5 мг);
• макрогола 3350 (0.5 мг);
• титана диоксид (0.15 мг).

Фармакологическое действие

Механизм действия.

Таблетки Ксарелто (Ривароксабан) обладают активным веществом - ривароксабан, представляющий собой высокоселективный прямой ингибитор фактора Ха, который отличается повышенной биодоступностью при приеме внутрь. После попадания ривароксабана в организм человека происходит активация фактора X с образованием фактора Ха с помощью внутреннего и внешнего пути свертывания, играющих основную центральную роль в коагуляционном каскаде. Так как фактор Ха относится к важнейшим компонентам системы, противостоящей возникновению тромбов, то воздействие ривароксабана приводит к превращению протромбина в тромбин. Благодаря этому в организме пациента возникает формирование фибринового тромба с резкой активацией тромбоцитов тромбина. Исследования показали, что одна молекула фактора Ха способна вызывать образование более 1000 молекул тромбина. В результате реакции получается «тромбиновый взрыв», способствующий стремительному скачку в степени тромбина. При этом «тромбиновый взрыв» контролируется и может быть остановлен при помощи селективных ингибиторов фактора Ха.

Фармакодинамические эффекты

В ходе исследования было установлено, что у пациентов, принимавших лекарство Ксарелто, фиксировалось озозависимое ингибирование фактора Ха, так как ривароксабан оказывает дозозависимое влияние на изменение протромбинового времени. Данный процесс очень тесно коррелирует с концентрацией ривароксабана в плазме крови. Коэффициент корреляции в этом случае составляет 0.98. Параметры протромбинового времени измеряются в секундах, поскольку международное нормализованное отношение (MHO) откалибровано и проходит сертификацию только для производных кумарина. Поэтому оно не применяется для других антикоагулянтов. Опыты показали, что у подавляющего большинства пациентов, которые принимали препарат для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии после проведения ортопедических операций, 5/95-процентили для протромбинового времени от 17 до 32 секунд при дозировке 15 мг по два раза в сутки и от 15 до 30 сек при дозировке 20 мг один раз в сутки. Стоит отдельно отметить, что ривароксабан способствует увеличению времени, за которое происходит образования сгустка крови в процессе присоединения к плазме хлорида кальция и других реагентов. Показатели увеличения времени указывает на работу внутреннего пути и общего каскада свертывающей системы крови человека. При этом данный параметр не рекомендуется использовать при проведении тщательной оценки фармакодинамических эффектов, которые выявляются у пациента после принятие ривароксабана. Однако в некоторых случаях, если для этого существует клиническое обоснование, можно выполнять оценку общей концентрации ривароксабана с использованием калиброванного количественного теста анти-фактора Ха.

Показания

Как правило, данный препарат предназначается для профилактики смерти, возникающей из-за сердечно-сосудистых причин, инфаркта миокарда и тромбоза стента. В большинстве случаев Ксарелто назначается пациентам после острого коронарного синдрома, который протекает с повышением кардиоспецифических биомаркеров. Чаще всего прием препарата проходит в сочетании с комбинированной терапией с использованием ацетилсалициловой кислоты или с ацетилсалициловой кислотой и тиенопиридинами. Кроме того, Ксарелто активно применяется для эффективной профилактики острой ишемии конечностей и общей смертности у пациентов, у которых фиксируется ишемическая болезнь сердца или заболевания периферических артерий. Лечение проходит в сочетании с приемом ацетилсалициловой кислоты. Помимо этого, Ксарелто назначается в следующих случаях:

• Для профилактики венозной тромбоэмболии. В этом случае препарат назначается пациентам, которые подверглись большому ортопедическому оперативному вмешательству на нижних конечностях.
• Для профилактики повторения тромбоза глубоких вен или тромбоэмболии легочной артерии. Чаще всего препарат назначается спустя шесть месяцев после прохождения курса лечения от данных заболеваний.
• Для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии. В таких случаях препарат назначается пациентам, страдающим от фибрилляции предсердий неклапанного происхождения.

Режим дозирования

Препарат Ксарелто необходимо принимать внутрь. В том случае, когда пациент по каким-то причинам не может полностью проглотить таблетку целиком, то её непосредственно перед приемом можно измельчить и смешать с водой или жидким питанием (яблочным пюре). После этого пациенту нужно незамедлительно выполнить прием пищи. Кроме того, измельченная таблетка может вводиться с помощью желудочного зонда, положение которого в желудочно-кишечном тракте необходимо согласовать с врачом. Стандартная доза препарата, который принимается пациентами с фибрилляцией предсердий неклапанного происхождения для профилактики инсульта и системной тромбоэмболии, составляет:

• 20 мг (один раз в сутки).
• 15 мг (один раз в сутки).

Для пациентов с нарушением функции почек рекомендуемая доза составляет: При лечении и профилактике рецидивов тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии рекомендуемая доза препарата составляет:

• начальная доза 15 мг два раза в сутки в течение первых трех недель;
• после трех недель приема для профилактики рецидивов 20 мг один раз в сутки;
• после шести месяцев лечения 10 мг один раз в сутки или 20 мг один раз в сутки (доза зависит от индивидуального соотношения риска рецидива тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии, а также риска возникновения кровотечения).

Максимальная суточная доза не должна превышать Ксарелто 20 мг. Если по каким-то причинам пациент пропускает очередной прием дозы данного препарата, то ему нужно немедленно принять Ксарелто, после чего на следующий день продолжить обычный прием таблеток в соответствии с рекомендованным режимом. При этом нельзя удваивать принимаемую дозу, чтобы с её помощью компенсировать пропущенную дозу.

Побочное действие

Применение данного препарата может сопровождаться повышенным риском появления скрытого или явного кровотечения из любых тканей и органов. В результате этого у некоторых пациентов возможно развитие постгеморрагической анемии. Появление и развитие кровотечений зависит от следующих факторов:

• наличия у пациентов тяжелой неконтролируемой артериальной гипертензией;
• совместного применения медицинских препаратов, влияющих на гемостаз.

Признаки, симптомы и степень тяжести, включая возможный летальный исход, варьируются в зависимости от локализации, интенсивности или продолжительности кровотечения и/или анемии. Геморрагические осложнения могут проявляться в виде:

• слабости;
• бледности;
• головокружения;
• головной боли;
• необъяснимых отеков;
• одышки.

Иногда у пациентов из-за постгеморрагической анемии развивались симптомы ишемии миокарда, которые проявлялись в виде боли в груди и стенокардии. Помимо этого, в ходе исследований было установлено, что применение Ксарелто может вызывать и другие осложнения, которые являются вторичными по отношению к тяжелым кровотечениям:

• синдром повышенного субфасциального давления с развитием слабости и онемения;
• почечную недостаточность, возникающую из-за прогрессирующей недостаточности кровоснабжения.

Это означает, что при назначении данного препарата следует принимать во внимание возможность развития кровотечения при оценке состояния любого пациента, получающего антикоагулянты. В некоторых случаях у пациентов во время приема препарата отмечались нежелательные реакции:

• со стороны иммунной системы (ангионевротический отек, аллергический отек);
• со стороны печени и желчевыводящих путей (холестаз, гепатит, гепатоцеллюлярное повреждение);
• со стороны крови и лимфатической системы (тромбоцитопения).

Противопоказания

Противопоказания к приему препарата Ксарелто:

• наличие повышенной чувствительности к ривароксабану, а также к другим вспомогательным компонентам препарата;
• клинически значимые активные кровотечения (например, внутричерепное кровоизлияние, желудочно-кишечное кровотечение);
• заболевания печени (включая патологии, обусловленные нарушениями свёртываемости крови), которые повышают клинически значимый риск кровотечения;
• тяжелая степень нарушения функции почек (с клубочковой фильтрацией <15 мл/мин), так как на данный момент отсутствуют клинические данные о фактах успешного применения ривароксабана;
• лечение острого коронарного синдрома с использованием антиагрегантов у пациентов, которые перенесли инсульт или транзиторную ишемическую атаку;
• беременность и период грудного вскармливания, так как существуют доказательства репродуктивной токсичности и эмбриофетальной токсичности;
• детский и подростковый возраст до 18 лет, так как на сегодняшний день не установлены эффективность и безопасность для пациентов этой возрастной группы;
• наследственная непереносимость лактозы или галактозы, к которым относится врожденный дефицит лактазы или глюкозо-галактозная мальабсорбция.

Кроме того, противопоказанием может служить проведение сопутствующей терапии какими-либо антикоагулянтами:

• нефракционированным гепарином;
• низкомолекулярными гепаринами (эноксапарин, далтепарин);
• производными гепарина (фондапаринукс);
• пероральными антикоагулянтами (варфарин, апиксабан, дабигатран).

Исключение составляют случаи перехода на ривароксабан или при применении нефракционированного гепарина в дозах, которые служат для обеспечения нормального функционирования центрального венозного или артериального катетера. С осторожностью следует применять препарат в следующих случаях:

• при лечении пациентов, у которых фиксируется повышенный риск возникновения кровотечений, включая врожденную или приобретенную склонность к кровоточивости, неконтролируемую тяжелую артериальную гипертензию, язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки в период обострения;
• при лечении пациентов, недавно перенесших острую язвенную болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки, сосудистую ретинопатию, а также внутричерепное или внутримозговое кровоизлияние;
• при наличии у пациента известных патологий развития сосудов спинного или головного мозга, а также недавно перенесенные операции на головном, спинном мозге или глазах;
• при наличии бронхоэктазов, при которых наблюдается повышенный риск развития инфекционных заболеваний, или при обнаружении у пациента легочного кровотечения;
• при терапии пациентов, у которых была зафиксирована средняя степень нарушения функции почек (с клубочковой фильтрацией 30-49 мл/мин);
• при лечении пациентов, получающих одновременно медицинские препараты, повышающие концентрацию ривароксабана в плазме крови;
• при лечении пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (с клубочковой фильтрацией 15-29 мл/мин);
• при лечении пациентов, получающих одновременно лекарственные препараты, которые способны оказывать влияние на гемостаз (нестероидные противовоспалительные средства, антиагреганты, антитромботические средства или селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина);
• при лечении пациентов, получающих системное лечение противогрибковыми препаратами группы азолов (кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом, позаконазолом) или ингибиторами протеазы ВИЧ (например, ритонавиром);
• при лечении пациентов с тяжелой степенью нарушения функции почек (с клубочковой фильтрацией 15-29 мл/мин) или повышенным риском кровотечения.

Все пациенты, входящие в этот список, после начала лечения должны находиться под пристальным контролем лечащих врачей для своевременного обнаружения малейших проявлений возможных осложнений в форме кровотечения.

Применение при беременности и кормлении грудью

Как было сказано выше, в ряде экспериментальных исследований, которые проводились на животных, была обнаружена выраженная токсичность ривароксабана для материнского организма. Это напрямую связано с фармакологическим действием препарата, проявляющимся в форме кровоизлияний и приводящим к репродуктивной токсичности. При этом первичного тератогенного потенциала в ходе проводимых исследования не обнаружено. Из-за возможного риска развития кровотечения, а также способности ривароксабана проникать через плацентарный барьер препарат Ксарелто противопоказан при беременности. В настоящее время данные о применении препарата для лечения женщин, находящихся в периоде грудного вскармливания, отсутствуют. Экспериментальные исследования, которые проводились у животных, продемонстрировали, что ривароксабан способен выделяться с грудным молоком. По этой причине препарат следует использовать только после полного прекращения грудного вскармливания.

Особые указания

Применение сопутствующих препаратов.

Ривароксабан не рекомендуется назначать пациентам, проходящим терапию противогрибковыми препаратами, которые относятся к группе азолов или ингибиторами ВИЧ-протеазы. Дело в том, что данные препараты являются мощными ингибиторами CYP3A4 и Р-гликопротеина. Из-за этого они могут увеличивать концентрацию ривароксабана в плазме крови до клинически значимых значений. В результате этого серьезно повышается риск возникновения кровотечений. Что касается умеренных ингибиторов CYP3A4, то они могут применяться одновременно с Ксарелто. Связано это с тем, что данные препараты оказывают менее выраженное действие на экспозицию ривароксабана.

Нарушение функции почек.

Если пациент принимает препараты для лечения заболеваний, связанных со средней степенью нарушения функции почек (с клубочковой фильтрацией 30-49 мл/мин), то им нужно с осторожностью назначать Ксарелто, так как это может привести к повышению концентрации ривароксабана в плазме. При наличии тяжелых нарушений функции почек (с клубочковой фильтрацией менее 30 мл/мин) прием ривароксабана способен привести к повышенному риску кровотечения. Кроме того, у таких пациентов существует повышенный риск развития как кровотечений, так и тромбозов. Это необходимо учитывать и назначать ривароксабан необходимо с осторожностью всем пациентам с клубочковой фильтрацией 15-29 мл/мин. Пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (с клубочковой фильтрацией менее 15 мл/мин) не рекомендуется назначать данный препарат, так как клинические данные о применении ривароксабана у данной категории пациентов отсутствуют. Все пациенты, которые проходят сопутствующее системное лечение противогрибковыми препаратами группы азолов или ингибиторами ВИЧ-протеаз, должны в обязательном порядке находиться под наблюдением, позволяющим своевременно обнаружить первые признаки кровотечения после начала лечения. Наблюдение таких пациентов включает в себя:

• регулярное обследование физического состояния;
• тщательный контроль за состоянием дренажа послеоперационной раны;
• проведение процедуры периодического определения гемоглобина.

Пациенты с инсультом или транзиторной ишемической атакой.

Прием препарата противопоказан всем пациентам, у которых был диагностирован острый коронарный синдром, инсульт или транзиторная ишемическая атака. В ходе исследований было установлено, что при лечении нескольких таких пациентов не было обнаружено какой-либо клинической пользы от приема ривароксабана.

Пациенты с геморрагическим или лакунарным инсультом.

Исследования пациентов с ишемической болезнью сердца или заболеваниями периферических артерий, у которых в анамнезе присутствовал геморрагический или лакунарный инсульт, не проводились. Поэтому данной группе пациентов противопоказано лечение данным препаратом в сочетании с ацетилсалициловой кислотой.

Пациенты с ишемическим нелакунарным инсультом.

Пациенты с ишемической болезнью сердца или заболеваниями периферических артерий, у которых в течение предшествующего месяца фиксировался ишемический нелакунарный инсульт, не изучались в ходе исследования данного препарата. Исходя из этого таким пациентам противопоказано лечение Ксарелто в комбинации с ацетилсалициловой кислотой на протяжении первого месяца после перенесенного инсульта.

Повышенный риск кровотечения.

Врачу требуется постоянно наблюдать пациентов, принимающих препарат Ксарелто, так как во время лечения необходимо оперативно обнаружить следующие негативные признаки:

• кровотечения из носа, десен, желудочно-кишечного тракта, мочеполовой системы, включая аномальное вагинальное или усиленное менструальное кровотечение;
• появление анемии, которая может проявляться при длительном лечении данным препаратом в качестве дополнения к монотерапии или двойной антитромбоцитарной терапии.

При обнаружении признаков тяжелого кровотечения прием препарата Ксарелто должен быть в обязательно порядке прекращен.

Помимо этого, данный препарат, как и другие антитромботические средства, следует с осторожностью использовать для эффективного лечения пациентов, имеющих повышенный риск кровотечений, к которым относятся:

• врожденные или приобретенные нарушения свертывания крови;
• неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия;
• активная желудочно-кишечная патология с появлением язвы;
• недавно перенесенная острая язва желудочно-кишечного тракта;
• сосудистая ретинопатия с поражением внутренней оболочки глаза;
• недавнее внутричерепное или внутримозговое кровоизлияние;
• интраспинальные или интрацеребральные сосудистые аномалии;
• недавно проведенная хирургическая операция на головном, спинном мозге или сетчатке глаза;
• бронхоэктазы или эпизод легочного кровотечения в анамнезе.

Особого внимания заслуживают пациенты, которые помимо Ксарелто получают лекарственные препараты, способные оказывать влияние на гемостаз, такие как:

• нестероидные противовоспалительные препараты;
• ингибиторы агрегации тромбоцитов;
• селективные ингибиторы обратного захвата серотонина;
• селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина.

В том случае, когда пациенты получают Ксарелто в сочетании с ацетилсалициловой кислотой и клопидогрелом/тиклопидином, им могут назначаться нестероидные противовоспалительные препараты, если положительный эффект лечения способен полностью оправдывать имеющийся риск возникновения кровотечения. Если у пациента существует риск развития язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, врач должен назначить соответствующее профилактическое лечение.

Спинальная анестезия.

При назначении препарата пациентам, которые получают ингибиторы агрегации тромбоцитов с целью профилактики тромбоэмболических осложнений, следует всегда учитывать риск развития эпидуральной или спинномозговой гематомы, способной привести человека к длительному параличу. На повышение степени риска оказывает влияние необходимость применения постоянного эпидурального катетера или сопутствующей терапии с использованием лекарственных средств, влияющих на гемостаз. Кроме того, травматичное выполнение эпидуральной или спинномозговой пункции, а также повторная пункция тоже способствуют повышению риска. В результате этого все пациенты должны в обязательном порядке находиться под наблюдением для выявления появления каких-либо признаков и симптомов неврологических нарушений:

• онемении или слабости нижних конечностей;
• дисфункции кишечника или мочевого пузыря.

При обнаружении этих признаков и других неврологических расстройств необходимо срочно провести диагностику пациента и назначить ему эффективный курс лечения. Помимо этого, требуется учитывать и правильно сопоставлять потенциальную пользу и относительный риск перед проведением спинномозгового вмешательства пациентам, которые вынуждены получать антикоагулянты с целью профилактики тромбозов. Это связано с тем, что на сегодняшний день отсутствует опыт клинического применения ривароксабана в сочетании с ацетилсалициловой кислотой, клопидогрелом или тиклопидином в описанных ситуациях. Для уменьшения потенциального риска кровотечения из-за одновременного использования ривароксабана и эпидуральной/спинальной анестезии, а также спинальной пункции следует учитывать фармакокинетический профиль ривароксабана. Именно поэтому установку или удаление эпидурального катетера или люмбальную пункцию рекомендуется проводить только в тех случаях, когда антикоагулянтный эффект ривароксабана оценивается как слабый. Но при этом не стоит забывать, что точное время для достижения достаточно низкого антикоагулянтного эффекта у каждого пациента остается неизвестным.

Хирургические операции и вмешательства.

При необходимости выполнения инвазивной процедуры или хирургического вмешательства необходимо заранее полностью прекратить прием препарата Ксарелто или сделать это за 12 часов до проведения операции, основываясь при этом на данных клинической оценки лечащего врача. При оценке нужно учитывать повышенный риск возникновения кровотечения. Возобновление приема препарата Ксарелто проводится сразу после инвазивной процедуры или хирургического вмешательства при условии, что клинические показатели находятся в норме и был достигнут адекватный гемостаз. Если же при плановом оперативном вмешательстве у пациента, который получает для лечения ингибиторы агрегации тромбоцитов, отсутствует необходимость в антиагрегантном эффекте, то применение ингибиторов агрегации тромбоцитов необходимо прекратить, как указано в инструкции по применению препарата, предоставляемой производителем.

Пациенты с искусственными клапанами сердца.

В ходе рандомизированного контролируемого клинического исследования по сравнению терапии препаратом Ксарелто и антитромбоцитарной терапии было установлено, что применение препарата Ксарелто не следует выполнять для проведения профилактики тромбозов у пациентов, перенесших недавнюю транскатетерную замену аортального клапана. Кроме того, в настоящее время нет точных данных о степени безопасности и эффективности применения препарата Ксарелто у пациентов с какими-либо другими искусственными клапанами сердца, а также у пациентов после иных вмешательств на клапаны сердца. Исходя из этого можно сделать вывод об отсутствии каких-либо достоверных данных, подтверждающих достижение достаточного антикоагулянтного эффекта у данных категорий пациентов.

Пациенты с высоким риском тройного позитивного антифосфолипидного синдрома.

Препарат Ксарелто не рекомендуется для лечения пациентов с тромбозами в анамнезе, у которых в ходе обследования был обнаружен устойчивый тройной позитивный антифосфолипидный синдром:

• наличие волчаночного антикоагулянта;
• наличие антител к кардиолипину;
• наличие антител к бета-2-гликопротеину I.

Это связано с тем, что терапия данным препаратом очень часто может сопровождаться повышенной частотой рецидивов тромботических событий в сравнении с терапией антагонистами витамина К (АВК).

Кожные реакции.

Постмаркетинговые наблюдения показали, что у некоторых пациентов после приема препарата Ксарелто фиксировались случаи возникновения синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза. Врачу при обнаружении первых признаков тяжелой кожной сыпи (интенсификации и/или образовании волдырей), а также при выявлении других симптомов гиперчувствительности, связанных с поражением слизистой оболочки, следует в обязательном порядке прекратить лечебную терапию препаратом Ксарелто.

Удлинение корригированного интервала QT.

Исследования не показали какого-либо влияния препарата Ксарелто на длительность интервала QT.

Способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

У некоторых пациентов после приема препарата Ксарелто возникали обмороки и головокружения. Эти побочные реакции могут оказывать влияние на способность человека к управлению транспортными средствами или другими механизмами. Поэтому все пациенты, у которых появляются подобные нежелательные реакции, не должны после приема препарата управлять транспортными средствами или другими механизмами.

Условия хранения

Препарат Ксарелто необходимо хранить при температуре не выше 30 °С в недоступном для детей месте.

Лекарственное взаимодействие

Фармакокинетическое взаимодействие.

Выведение из организма пациента ривароксабана осуществляется при помощи опосредованного цитохромом Р450 (CYP3A4, CYP2J2) метаболизма в печени и почечной экскрецией неизмененного препарата с участием Р-гликопротеина (P-gp)/системы транспортного белка Bcrp, который представляет собой белок устойчивости рака молочной железы.

Ингибирование CYP.

Исследования показали, что препарат Ксарелто не ингибирует CYP3A4, а также любые другие основные изоферменты CYP.

Индукция CYP.

Ривароксабан не индуцирует ферменты CYP3A4, участвующие в метаболизме, а также любые другие основные изоферменты CYP.

Влияние на ривароксабан.

Стоит отметить, что совместный прием ривароксабана с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4 и Р-гликопротеина в некоторых случаях может способствовать уменьшению почечного и печеночного клиренса ривароксабана. Из-за этого может происходить значительное увеличение его воздействия на организм пациента. Одновременный прием ривароксабана с противогрибковым средствами из группы азолов кетоконазолом, которые являются мощными ингибиторами CYP3A4 и Р-гликопротеина, может приводить к повышению средней равновесной AUC ривароксабана в 2.6 раза. Кроме того, может вызывать увеличение средней Cmax ривароксабана в 1.7 раза. В результате этого возникает существенное усиление фармакодинамических эффектов данного препарата. В ходе исследований было установлено, что при совместном применении ривароксабана с ингибитором протеазы ВИЧ ритонавиром (в стандартной дозировке 600 мг два раза в сутки), который является мощным ингибитором CYP3A4 и Р-гликопротеина, наблюдается увеличение средней равновесной AUC ривароксабана в 2.5 раза, а также повышения уровня средней Cmax ривароксабана в 1.6 раза. Из-за этого происходит значительное усиление фармакодинамических эффектов данного препарата. Учитывая это, врачам не рекомендуется использовать ривароксабан для лечебной терапии пациентам, которые получают системное лечение противогрибковыми препаратами группы азолов или медицинскими ингибиторами протеазы ВИЧ. Помимо этого, повышение концентрации ривароксабана в плазме крови может в меньшей степени происходить в результате совместного приема других активных веществ, способных угнетать хотя бы один из путей элиминации ривароксабана, опосредованный или CYP3A4, или Р-гликопротеином: Одновременное применение ривароксабана и рифампицина, который по своим свойствам является мощным индуктором CYP3A4 и Р-гликопротеина, приводило к снижению AUC ривароксабана в среднем приблизительно на 50 % и параллельному уменьшению его фармакодинамических эффектов. Кроме того, снижению концентрации ривароксабана в плазме может способствовать прием следующих индукторов CYP3A4:

• фенитоина;
• карбамазепина;
• фенобарбитала,
• препаратов зверобоя продырявленного.

Препарат Ксарелто и мощные индукторы CYP3A4 необходимо применять с осторожностью при наличии у пациентов следующих заболеваний:

• ишемической болезни сердца;
• болезнями периферических артерий;
• острым коронарным синдромом.

Фармакодинамическое взаимодействие

После совместного приема эноксапарина натрия в однократной дозе 40 мг и препарата Ксарелто в однократной дозе 10 мг фиксировался суммированный эффект, который напрямую связан с подавлением влияния на активность фактора Ха без дополнительного влияния на показатели свертываемости крови (протромбиновое время и активированное частичное тромбопластиновое время). Клопидогрел при приеме насыщающей дозы по 300 мг, за которой следовала поддерживающая доза 75 мг, не вступал во фармакокинетическое взаимодействие с препаратом Ксарелто в дозе 15 мг. Но при этом было обнаружено существенное увеличение времени кровотечения. На этот процесс не оказывала влияние степень агрегации тромбоцитов и количество рецепторов к Р-селектину или GPIIb/IIIa. После одновременного приема "Напроксена" в дозе 500 мг и препарата Ксарелто в дозе 15 мг не наблюдалось клинически значимого увеличения времени кровотечения. Тем не менее, у некоторых пациентов может возникать более выраженный фармакодинамическим ответ. Повышенный риск кровотечения указывает на необходимость соблюдения осторожности при совместном применении с любыми другими антикоагулянтами, нестероидными противовоспалительными препаратами и антиагрегантными средствами. Связано с тем, что применение этих медицинских препаратов может способствовать увеличению риска кровотечения. При переходе пациентов с варфарина на препарат Ксарелто или с препарата Ксарелто на варфарин происходило увеличение протромбинового времени в большей степени, чем этого можно было бы ожидать при простом суммировании эффектов. При этом влияние на активированное частичное тромбопластиновое время, подавление активности фактора Ха и эндогенный потенциал тромбина было аддитивным. При необходимости исследования фармакодинамических эффектов препарата Ксарелто во время переходного периода, можно использовать:

• определение активности анти-фактора Ха;
• протромбиназо-индуцированное время свертывания;
• тест для выявления антинуклеарных антител.

Начиная с четвертого дня после прекращения применения варфарина все лабораторные показатели способны показать только влияние препарата Ксарелто. Если же требуется провести исследование фармакодинамических эффектов варфарина во время переходного периода, можно использовать измерение величины MHO при Сtrough ривароксабана. Данный параметр можно рассчитывать через сутки после приема первой дозы ривароксабана, так как в данный момент времени ривароксабан практически не оказывает влияния на данный показатель. В ходе исследований было установлено, что между варфарином и препаратом Ксарелто не было зарегистрировано никакого фармакокинетического взаимодействия. Необходимо соблюдать осторожность при совместном применении препарата Ксарелто и других антикоагулянтов:

• селективными ингибиторами обратного захвата серотонина (СИОЗС);
• селективными ингибиторами обратного захвата серотонина и норэпинефрина (СИОЗСН).

Это связано с тем, что совместный прием препарата Ксарелто и вышеперечисленных антикоагулянтов существенно повышает риск кровотечения. Результаты клинических исследований продемонстрировали численное повышение больших и небольших клинически значимых кровотечений у всех групп пациентов при совместном применении этих препаратов.

Продукты питания и молочные продукты.

Данный препарат можно принимать независимо от приема пищи.

Взаимодействие отсутствует.

Полностью отсутствует Фармакокинетическое взаимодействие между препаратом Ксарелто и следующими средствами:

• мидазоламом (субстрат CYP3A4);
• дигоксином (субстрат Р-гликопротеина);
• аторвастатином (субстрат CYP3A4 и Р-гликопротеина).

На биодоступность и фармакокинетику ривароксабана не влияет одновременное назначение со следующими средствами:

• ингибитором протонового насоса омепразолом;
• блокатором гистаминовых Н2-рецепторов ранитидином;
• антацидами алюминия гидроксидом/магния гидроксидом;
• напроксеном, клопидогрелом или эноксапарином.

Помимо этого, при совместном применении препарата Ксарелто® и ацетилсалициловой кислоты в дозе 500 мг не выявлено клинически значимого фармакокинетического или фармакодинамического взаимодействия.

Влияние на лабораторные параметры.

Препарат Ксарелто в связи со своим механизмом действия способен оказывать прямое и непосредственное влияние на показатели свертываемости крови:

• протромбиновое время;
• активированное частичное тромбопластиновое время;
• уровень антинуклеарного фактора.

Бесплатная консультация специалистов из Израиля на сайте Pharm Atlas.