Clofarabine (Клофарабин)

Clofarabine Injection — противоопухолевый препарат из группы антиметаболитов пуринового ряда, применяемый преимущественно для лечения острых лейкозов. Является дженериком оригинального препарата Clolar / Эвольтра (Genzyme/Sanofi). Выпускается в форме раствора для внутривенного введения. Клофарабин относится к антиметаболитам. Внутри клетки он подвергается фосфорилированию до активной трифосфатной формы. Эта форма:

• ингибирует ДНК-полимеразу α, блокируя репликацию ДНК;
• подавляет рибонуклеотидредуктазу, уменьшая внутриклеточные запасы дезоксирибонуклеотидов;
• встраивается в ДНК, что вызывает её повреждение и преждевременное завершение цепи.

Совокупность этих эффектов приводит к остановке клеточного цикла в фазе S и активации апоптоза опухолевых клеток.

Фармакокинетика

• Всасывание и распределение: после внутривенного введения быстро распределяется в тканях, проникает в костный мозг и лимфатическую систему. Связь с белками плазмы умеренная.
• Метаболизм: частично метаболизируется в печени с участием ферментов цитохрома P450, однако основной путь инактивации — почечная экскреция.
• Выведение: выводится преимущественно почками в неизменённой форме. Период полувыведения составляет 5–7 часов у взрослых, у детей может быть короче.
• Особые группы пациентов: при печёночной и почечной недостаточности выведение замедляется, что повышает риск токсичности.

Показания к применению

• Основное показание: острый лимфобластный лейкоз (ОЛЛ) у детей (≥1 года) и взрослых при резистентности к предыдущей терапии или при рецидиве.
• Дополнительные показания: могут определяться клиническими протоколами — в том числе применение в составе комбинированных схем для лечения других гемобластозов и солидных опухолей (off-label, по решению консилиума).

Противопоказания

• Тяжелая печеночная или почечная недостаточность.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Гиперчувствительность к клофарабину или вспомогательным компонентам.
• Выраженная миелосупрессия (низкие показатели нейтрофилов и тромбоцитов до начала терапии).
• Неконтролируемые инфекции в активной стадии.

Способ применения и дозировка

Лечение проводится только внутривенно и исключительно под наблюдением опытного онколога.

• Рекомендуемая доза: рассчитывается индивидуально исходя из площади поверхности тела (обычно 52 мг/м² в/в капельно в течение 2 часов, один раз в сутки на протяжении 5 последовательных дней).
• Курс терапии: повторяется каждые 2–6 недель в зависимости от восстановления показателей крови и клинического ответа.
• Коррекция дозы: обязательна при развитии токсичности III–IV степени (по шкале ВОЗ) или нарушении функции печени и почек.
• Комбинированное применение: возможно в сочетании с другими цитостатиками, однако требует строгого контроля переносимости и мониторинга лабораторных показателей.

Побочные эффекты

Со стороны кроветворения:

• выраженная миелосупрессия, нейтропения, тромбоцитопения, анемия;
• риск кровотечений и инфекционных осложнений.

Инфекционные осложнения:

• бактериальные сепсисы, вирусные и грибковые инфекции, включая оппортунистические.

Со стороны ЖКТ:

• тошнота, рвота, диарея, боли в животе, стоматит.

Со стороны печени и почек:

• повышение трансаминаз и билирубина, признаки гепатотоксичности;
• нефротоксичность, синдром почечной недостаточности.

Общие реакции:

• лихорадка, усталость, гипотензия, синдром капиллярной утечки (редко).

Аллергические реакции:

• сыпь, зуд, анафилактоидные реакции.

Особые указания

• Лечение проводится исключительно в стационаре.
• Требуется регулярный контроль:
• клинического анализа крови;
• биохимических показателей печени и почек;
• состояния сердечно-сосудистой системы.

Пациенты должны использовать надёжную контрацепцию во время лечения и не менее 6 месяцев после его окончания. Вакцинация живыми вакцинами противопоказана до полного восстановления иммунного статуса. При признаках синдрома капиллярной утечки или полиорганной недостаточности терапия немедленно прекращается.

Взаимодействие с другими препаратами

• Усиление нефротоксичности и гепатотоксичности при сочетании с амфотерицином B, циклоспорином, такролимусом, метотрексатом, цисплатином.
• Повышенный риск миелосупрессии при комбинации с другими цитостатиками (например, арабинозид цитозина, антрациклины).
• Не рекомендуется одновременный приём с гепатотоксичными антибиотиками и противотуберкулёзными средствами.
• Влияние на CYP-ферменты минимальное, однако при назначении препаратов с узким терапевтическим окном требуется осторожность.

Передозировка

Симптомы: усиление дозозависимых токсических эффектов: тяжёлая миелосупрессия, инфекционные осложнения, выраженная гепато- и нефротоксичность, синдром капиллярной утечки, полиорганная недостаточность. Лечение: специфического антидота нет. Проводится поддерживающая и симптоматическая терапия:

• интенсивная инфузионная терапия;
• коррекция электролитных нарушений;
• при необходимости — антибактериальная, противогрибковая или противовирусная профилактика;
• использование факторов роста (Г-КСФ) для ускорения восстановления лейкопоэза.

Гемодиализ малоэффективен, так как препарат выводится преимущественно почками в неизменённой форме, но обладает высоким распределением в ткани.

Условия хранения

Хранить в оригинальной упаковке при температуре от 2 °C до 8 °C (в холодильнике). Беречь от света и недоступности для детей. Не замораживать. Готовый раствор использовать в течение ограниченного времени (обычно не более 24 часов при хранении при +2…+8 °C, согласно инструкции производителя).