Что такое ингибиторы PCSK9

Гиперхолестеринемия остается одним из основных факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний. Несмотря на значительный прогресс в лечении, увеличение числа больных с нарушением липидного обмена фиксируется ежегодно. 

Она лежит в основе большинства атеросклеротических процессов, провоцирующих развитие ишемической болезни сердца, инфаркта миокарда, инсульта. Нарушение липидного обмена повышает вероятность формирования атеросклеротических бляшек, ухудшает просвет сосудов, снижает эластичность сосудистой стенки. Все это объективно ведет к хронической или острой угрозе сосудистой катастрофы. Выраженное превышение нормальных значений липопротеидов низкой плотности (ЛПНП), так называемого “плохого” холестерина, способствует быстрому прогрессированию заболевания. Крайне важно осознавать и доказанную связь между гиперхолестеринемией и смертностью от сердечно-сосудистых катастроф. Раннее выявление повышенного холестерина и своевременная коррекция помогут существенно понизить риск заболеваний и продлить жизнь пациентов.

Основными методами борьбы с высоким уровнем холестерина еще долгое время оставались диета и препараты из группы статинов. Диета с ограничением насыщенных жиров и корректировкой пищевого рациона способна улучшить липидный профиль, но почти никогда не обеспечивает стойкого и выраженного снижения ЛПНП у пациентов с высокой исходной гиперхолестеринемией. Статины, ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, прочно заняли место первой линии терапии. Они замедляют синтез холестерина в печени, приводят к повышению экспрессии рецепторов ЛПНП, что облегчает удаление холестерина из кровотока.

Однако значимая доля пациентов продолжает отмечать недостаточную эффективность или плохую переносимость статинов. Среди причин — генетические факторы, сопутствующие заболевания, побочные эффекты (миалгии, гепатотоксичность, нарушение работы желудочно-кишечного тракта). 

В связи с этими задачами в последние годы стали разрабатываться новые подходы, одним из которых стали ингибиторы PCSK9. Инновационный класс препаратов обеспечил пациентам возможность получить качественно иной уровень контроля над липидным спектром, особенно если стандартная терапия оказалась малорезультативной.

Что такое PCSK9 и зачем его ингибировать

PCSK9 (proprotein convertase subtilisin/kexin type 9) относится к семейству сериновых протеаз и был открыт относительно недавно. Синтезируется в печени, частично в кишечнике и почках. Основная его функция проявляется в регуляции числа рецепторов липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) на поверхности гепатоцитов — клеток печени.

ЛПНП-рецепторы ответственны за “захват” молекул холестерина из крови и последующее выведение их из системного кровотока. PCSK9 связывается с этими рецепторами, способствуя их удалению и деградации в лизосомах. В результате число функционирующих ЛПНП-рецепторов уменьшается, способность печени “отлавливать” излишний холестерин падает, концентрация ЛПНП в крови возрастает.

Избыточная концентрация PCSK9 приводит к еще большему сокращению числа активных рецепторов, что замыкает порочный круг дальнейшего накопления липидов. В ряде случаев на уровне регуляции экспрессии гена PCSK9 выявляются мутации, усугубляющие ситуацию у пациентов с семейной гиперхолестеринемией. Неуправляемое воздействие этого белка обуславливает патологическую стойкость повышенного холестерина при всех видах терапии, что требует принципиально новых фармакологических решений.

Механизм действия ингибиторов PCSK9

Ингибиторы PCSK9 (алирокумаб, эволокумаб и др.) представляют собой моноклональные антитела, блокирующие связывание молекулы PCSK9 с рецепторами ЛПНП. Основной мишенью терапии становится именно контроль над активностью белка, а не подавление синтеза холестерина, как в случае со статинами.

В ходе терапии снижается разрушение рецепторов ЛПНП, чего невозможно достичь исключительно диетой или статинами. На мембране гепатоцита увеличивается “парк” молекул, способных удалять липопротеиды низкой плотности из плазмы крови. Этот процесс становится максимально эффективным и устойчивым, пока действует блокатор PCSK9.

Повышенное количество ЛПНП-рецепторов на поверхности клеток печени приводит к активному захвату и удалению избыточного холестерина, тем самым обеспечивается выраженное (до 60–70% и более) снижение содержания “плохих” липидов в крови. Особенностью данного фармакологического класса стала высокая селективность к целевой молекуле и длительный период действия, что позволяет использовать препараты 1–2 раза в месяц с сохранением стойкого липидснижающего эффекта. Прием ингибиторов PCSK9 на фоне статинов дает синергический эффект, позволяя добиться целевых показателей.

Кому показана терапия ингибиторами PCSK9

Пациенты с гетерозиготной и гомозиготной семейной гиперхолестеринемией. Это наследственные формы заболевания, при которых стандартные схемы коррекции практически не позволяют снизить холестерин до безопасных значений. У таких пациентов генетически заложены нарушения в структуре ЛПНП-рецепторов, и их “доза” холестерина наиболее опасна с точки зрения атеросклеротического риска.

Люди с высоким сердечно-сосудистым риском, несмотря на терапию статинами. Среди пациентов с ишемической болезнью сердца, перенесших инфаркт миокарда, имеющих сахарный диабет, острые и хронические формы коронарного синдрома, часто встречается гиперхолестеринемия, слабо поддающаяся корректировке. Даже на фоне максимальных доз статинов и адекватного подбора сопутствующей терапии не всегда удается достичь целевого контроля. 

Непереносимость статинов. В ряде случаев отмечается непереносимость или даже противопоказания к применению статинов, включая выраженные миопатии, рабдомиолиз, острые гепатиты, аллергические реакции. Для этой категории возникла объективная необходимость альтернативной терапии, способной компенсировать дефицит традиционного лечения и при этом не увеличивающей нагрузки на печень и другие органы. Ингибиторы PCSK9 безопасны, редко вызывают системные осложнения, не влияют на профиль глюкозы, не провоцируют побочных эффектов, присущих статинам.

Следует помнить, что подбор препарата должен осуществлять врач-кардиолог с учетом особенностей больного, типа нарушения липидного обмена, наличия сопутствующих заболеваний и применяемых ранее препаратов. Самостоятельная отмена или, наоборот, добавление ингибиторов PCSK9 недопустима — максимальная эффективность лечения достигается только при комплексном медицинском подходе и регулярном лабораторном мониторинге показателей крови.

Внедрение ингибиторов PCSK9 стало настоящим прорывом в области коррекции нарушенного липидного обмена. Возможность контроля холестерина даже на фоне наследственных форм гиперхолестеринемии, большой сердечно-сосудистый риск, ограничение переносимости других групп препаратов — все это делает данный класс лекарств незаменимым инструментом современной медицины. 

Репата — один из известных ингибиторов PCSK9

В числе препаратов, изменивших подход к контролю дислипидемий, ключевое положение занимает Репата. Основой ее действия служит инновационное вещество — эволокумаб. Это моноклональное антитело нового поколения, специально разработанное для специфического связывания с ферментом PCSK9 и последующего его подавления. Благодаря этому механизму Репата существенно увеличивает количество рецепторов к липопротеинам низкой плотности (ЛПНП) на поверхности гепатоцитов, что прямо приводит к усиленному выведению «плохого» холестерина из кровотока.

Способ применения препарата отличает удобство: Репата выпускается в форме раствора для подкожных инъекций. В зависимости от клинической картины, препарат может вводиться один раз в две либо четыре недели, что существенно упрощает соблюдение терапии пациентами с высоким риском сердечно-сосудистых осложнений. Такой режим введения особенно удобен в современной жизни и позволяет обеспечить постоянную поддержку организма без ежедневных напоминаний о приеме таблеток.

Особенно важно, что эффективность Репаты доказана как в снижении уровней холестерина ЛПНП на 50–60%, так и в уменьшении частоты тяжелых сердечно-сосудистых событий. Одно из наиболее масштабных исследований — FOURIER — подтвердило, что длительное применение эволокумаба привело не только к стабильному уменьшению ЛПНП, но и существенно снизило риск инфаркта, инсульта и смерти по сердечно-сосудистым причинам в группе высокого риска.

Репата назначается не только в сочетании с традиционными статинами при недостаточной эффективности последних, но и как монотерапия для людей, имеющих генетическую непереносимость статинотерапии или противопоказания к ней. Такой гибкий подход позволяет расширить круг пациентов, для которых был ранее недоступен эффективный контроль гиперхолестеринемии, снизить уровень остаточного риска и обеспечить большую безопасность лечения.

Особенности лечения ингибиторами

Применение ингибиторов PCSK9 обеспечивает быстрый и выраженный гиполипидемический эффект. Уже в первые недели терапии наблюдается значительное снижение концентрации ЛПНП, что жизненно важно для пациентов с острым коронарным синдромом или ранней превенцией рецидивирующих сердечно-сосудистых катастроф. Подавление активности PCSK9 стабилизирует атеросклеротические бляшки, понижая вероятность их неожиданного разрыва.

Препараты данной группы обладают современным, удобным режимом дозирования — необходимость инъекций всего один раз в две или четыре недели существенно облегчает соблюдение плана лечения.

Эволокумаб, как и другие представители группы, отличается хорошей переносимостью. Риск развития серьезных побочных эффектов крайне низок, а большинство нежелательных реакций ограничиваются местными проявлениями после инъекции (покраснение, небольшая болезненность), которые проходят самостоятельно. За годы клинического использования не зарегистрировано влияния на когнитивные или метаболические функции, что выгодно выделяет ингибиторы PCSK9 на фоне других препаратов, часто дающих тяжелые побочные явления.

Возможность коррекции дозы и интервалов между введениями позволяет адаптировать лечение под индивидуальные потребности пациента: как дополнение к существующей терапии статинами, усиление уже начатой гиполипидемической коррекции либо самостоятельный метод профилактики при редких наследственных формах гиперхолестеринемии. В ряде случаев возможно применение у пациентов с хроническими заболеваниями печени, при которых большинство традиционных средств противопоказаны.

К особенностям терапии ингибиторами относятся:

• Быстрое снижение холестерина ЛПНП вне зависимости от возраста, пола и исходных уровней;
• Простой режим применения — инъекции раз в 2 или 4 недели;
• Достаточная безопасность и низкая частота тяжелых нежелательных явлений;
• Гибкая возможность индивидуализации лечения, адаптации к особенностям состояния пациента.

Потенциал терапии ингибиторами PCSK9 в значительной степени преодолевает ограничения консервативных методов контроля атеросклероза, давая шанс на длительную безрецидивную жизнь после критических сердечно-сосудистых событий.

Ограничения ингибиторов PCSK9

Несмотря на все достоинства, их применение в реальной клинической практике сопряжено с определенными ограничениями. К ним относится высокая стоимость препаратов, многократно превышающая цену традиционных гиполипидемических средств. Производство моноклональных антител требует высоких технологических ресурсов, что непосредственно влияет на цену каждой упаковки препарата. Расходы на поддержку современного лечения часто оказываются непосильными без дополнительной компенсации, особенно если сравнивать с распространенными статинами и средствами предыдущих поколений.

Назначение ингибиторов всегда требует участия специалиста, с обязательным мониторингом липидного спектра и оценки общей эффективности терапии. Такое наблюдение нужно не только для контроля гиполипидемического эффекта, но и исключения возможных нежелательных последствий. Существуют группы пациентов, нуждающиеся в более частой оценке состояния печени, мышечного аппарата или гормонального фона, что увеличивает частоту визитов в медицинское учреждение.

На данный момент доступность ингибиторов PCSK9 в государственных программах здравоохранения ограничена. Препараты назначаются только при доказанной неэффективности и непереносимости стандартных схем гиполипидемической терапии, что сужает круг лиц, имеющих законное основание для получения бесплатного или частично субсидируемого лечения.

Финансовые и административные вопросы пока остаются важным предметом обсуждения в профессиональном сообществе и среди пациентов, чей уровень холестерина требует контроля.

Заключение

Использование ингибиторов PCSK9, и в частности препарата Репата, стало настоящим прорывом в лечении больных с высоким риском сердечно-сосудистых событий. Обеспечивая существенное и быстрое снижение уровня «плохого» холестерина, такие препараты позволяют достигать целевых показателей даже у пациентов с резистентной гиперхолестеринемией.

Реальная клиническая практика подтверждает высокую результативность препарата Репата, который рекомендуется к применению в сложных диагностических ситуациях, а также среди пациентов с непереносимостью или недостаточной чувствительностью к статинам. При наличии высокого риска инфаркта, инсульта или хронической ишемии сердечно-сосудистой системы оптимальное решение — консультация с врачом для обсуждения возможности применения ингибиторов PCSK9 в индивидуальной терапии.

Несмотря на оставшиеся ограничения, современные антагонисты PCSK9 — это перспективное направление для пациентов, стремящихся снизить уровень холестерина и повысить качество жизни, а также уменьшить риск жизнеугрожающих осложнений атеросклероза.