Ziv-aflibercept (Zaltrap)

Афлиберцепт — таргетный противоопухолевый препарат, который блокирует образование новых кровеносных сосудов, питающих опухоль. Без достаточного кровоснабжения рост злокачественного новообразования замедляется, а распространение раковых клеток становится менее активным. Препарат применяется для лечения метастатического колоректального рака (рака толстой и прямой кишки) — одного из наиболее распространенных видов рака желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Обычно афлиберцепт назначают в комбинации с химиотерапией пациентам, у которых заболевание продолжило прогрессировать после лечения препаратами на основе оксалиплатина. Клинические исследования показали, что добавление афлиберцепта к схеме химиотерапии FOLFIRI позволяет увеличить продолжительность жизни пациентов по сравнению с применением одной только химиотерапии.

Фармакокинетика

Исследования, проведенные на моделях опухолей, показали, что биологически активные дозы афлиберцепта создают концентрации свободного афлиберцепта в системном кровотоке, которые превышают концентрации афлиберцепта, связанного с VEGF. При увеличении дозы афлиберцепта концентрации связанного афлиберцепта сначала увеличиваются, но затем остаются примерно постоянными, в то время как концентрации свободного афлиберцепта продолжают расти дозозависимо. У пациентов, которым вводят препарат Залтрап® в дозе 4 мг/кг каждые 2 недели, концентрации свободного афлиберцепта в системном кровотоке превышают концентрации связанного афлиберцепта. При рекомендованной дозе 4 мг/кг каждые 2 недели концентрации свободного афлиберцепта, близкие к Css, достигаются уже во втором цикле лечения без накопления. Объем распределения свободного афлиберцепта составляет 8 л. Метаболизм афлиберцепта не изучен, но ожидается, что он будет разлагаться на маленькие пептиды и аминокислоты. Циркулирующий свободный афлиберцепт главным образом связывается с VEGF и образует стабильные неактивные комплексы. Ожидается, что афлиберцепт будет выводиться из системного кровотока по протеолитическому катаболизму и другим биологическим механизмам. При дозах выше 2 мг/кг клиренс свободного афлиберцепта составляет 1 л/сутки с полувыведением 6 дней. Почечное выведение афлиберцепта минимально, так как он является большим белком. У детей с опухолями среднее полувыведение свободного афлиберцепта после введения первой дозы составляет примерно 4 дня.

• Возраст не влияет на фармакокинетику.
• Половая принадлежность не влияет на системную экспозицию.

Масса тела влияет на клиренс и объем распределения свободного афлиберцепта, так что у пациентов с массой тела более 100 кг системная экспозиция увеличивается на 29%.

• Расовая принадлежность не влияет на фармакокинетику.
• Фармакокинетика афлиберцепта у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась официально.

Показания

Препарат Залтрап® используется для лечения метастатического колоректального рака (у взрослых пациентов), который либо устойчив к химиотерапии с оксалиплатином, либо прогрессирует после ее применения. Препарат Залтрап® используется в комбинации с режимом лечения, который включает иринотекан, фторурацил и кальция фолинат.

Противопоказания

Препарат Залтрап® имеет следующие противопоказания:

• Гиперчувствительность к афлиберцепту или любому из вспомогательных веществ препарата.
• Тяжелые кровотечения.
• Артериальная гипертензия, которая не поддается медикаментозной коррекции.
• Хроническая сердечная недостаточность класса III-IV по классификации NYHA.
• Тяжелая степень печеночной недостаточности (применение не рекомендуется из-за отсутствия данных).
• Офтальмологическое применение или введение препарата в стекловидное тело, так как Залтрап® обладает гиперосмотическими свойствами.
• Беременность и период грудного вскармливания.
• Детский и подростковый возраст до 18 лет (из-за отсутствия достаточного опыта применения).

Также следует использовать препарат Залтрап® с осторожностью при следующих условиях:

• Тяжелая степень почечной недостаточности.
• Артериальная гипертензия.
• Клинически значимые заболевания сердечно-сосудистой системы, такие как ишемическая болезнь сердца или хроническая сердечная недостаточность класса I-II по классификации NYHA.
• Пожилой возраст.
• Общее состояние пациента, оцененное на шкале общего состояния ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), равно или больше 2 баллов.

Применение при беременности и кормлении грудью

Данные по применению афлиберцепта у беременных женщин отсутствуют, и исследования, проведенные на животных, показали эмбриотоксическое и тератогенное действие препарата. Ингибирование ангиогенеза, вызываемое афлиберцептом, может оказать неблагоприятное воздействие на развитие эмбриона. Поэтому применение препарата Залтрап® во время беременности и у женщин, которые планируют беременность, не рекомендуется. Женщинам детородного возраста следует избегать беременности во время лечения препаратом Залтрап® и быть осведомленными о возможных неблагоприятных эффектах препарата на плод.  Женщинам детородного возраста и фертильным мужчинам рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время лечения и в течение как минимум 6 месяцев после окончания лечения. Также возможно нарушение фертильности у мужчин и женщин во время лечения афлиберцептом. Однако эти нарушения обратимы и восстанавливаются в течение 8-18 недель после окончания лечения.  Нет данных о воздействии препарата Залтрап® на выработку грудного молока, выделение афлиберцепта в грудное молоко и его влияние на грудных детей. Нельзя исключить возможность проникновения афлиберцепта в грудное молоко, и из-за возможности серьезных нежелательных реакций у грудных детей, рекомендуется прекратить грудное вскармливание или не применять препарат Залтрап® (в зависимости от важности лечения для матери).

Способ применения и дозы

Препарат Залтрап® применяется внутривенно в виде 1-часовой инфузии, за которой следует введение химиотерапевтического режима FOLFIRI. Рекомендуемая доза препарата Залтрап® в комбинации с режимом FOLFIRI составляет 4 мг/кг. В случае развития определенных осложнений или побочных эффектов, рекомендуется прекратить лечение препаратом Залтрап®. Это включает:

• Тяжелые кровотечения.
• Перфорацию стенок желудочно-кишечного тракта.
• Образование свища.
• Гипертонический криз или гипертоническую энцефалопатию.
• Артериальные тромбоэмболические осложнения.
• Нефротический синдром или тромботическую микроангиопатию.
• Тяжелые реакции гиперчувствительности, включая бронхоспазм, одышку, ангионевротический отек, анафилаксию.
• Затруднение заживления ран, требующее медицинского вмешательства.
• Синдром обратимой задней энцефалопатии (СОЗЭ) или обратимой задней лейкоэнцефалопатии (СОЗЛ).

Также, если плановая операция, рекомендуется приостановить лечение препаратом Залтрап® не менее чем за 4 недели до операции.

Побочные действия

Наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями (НР), которые наблюдались чаще при использовании комбинации Залтрап®/FOLFIRI по сравнению с применением только FOLFIRI, были:

• Лейкопения
• Диарея
• Нейтропения
• Протеинурия
• Повышение активности ACT
• Стоматит
• Утомляемость
• Тромбоцитопения
• Повышение активности ALT
• Повышение АД
• Снижение массы тела
• Уменьшение аппетита
• Носовые кровотечения
• Абдоминальные боли
• Дисфония
• Повышение концентрации креатинина в крови
• Головная боль.

Наиболее часто наблюдающимися нежелательными реакциями 3-й и 4-й степени тяжести были:

• Нейтропения
• Диарея
• Повышение АД
• Лейкопения
• Стоматит
• Утомляемость
• Протеинурия 
• Астения.

Приводится также информация о том, что прекращение терапии в связи с нежелательными явлениями наблюдалось у 26,8% пациентов, получавших комбинацию Залтрап®/FOLFIRI, по сравнению с 12,1% пациентов, получавших только FOLFIRI. Самыми распространенными нежелательными реакциями, приведшими к отмене терапии у пациентов, получавших Залтрап®/FOLFIRI, были: астения/утомляемость, инфекции, диарея, дегидратация, повышение АД, стоматит, венозные тромбоэмболические осложнения, нейтропения и протеинурия. Важно также отметить, что доза Залтрап® была скорректирована (уменьшена или пропущена) у 16,7% пациентов, а отсрочки следующих циклов терапии более 7 дней наблюдались у 59,7% пациентов, получавших Залтрап®/FOLFIRI, по сравнению с 42,6% пациентов, получавших только FOLFIRI. Отмечается также, что смерти, не связанные с прогрессированием заболевания, были зарегистрированы у 2,6% пациентов, получавших Залтрап®/FOLFIRI, и у 1% пациентов в группе FOLFIRI. Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей, которые могут возникнуть при использовании химиотерапевтической схемы Залтрап®/FOLFIRI, включают:

• Очень часто: синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (все степени тяжести).
• Часто: гиперпигментация кожи (все степени тяжести), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (третья степень тяжести и выше).

Со стороны почек и мочевыводящих путей возможны следующие нежелательные реакции:

• Очень часто: протеинурия (все степени тяжести) и повышение концентрации креатинина в сыворотке крови (все степени тяжести).
• Часто: протеинурия (третья степень тяжести).
• Нечасто: нефротический синдром. Также, у одного пациента из 611, получавших лечение по схеме Залтрап®/FOLFIRI, был диагностирован тромботический микроангиопатии.

Общие расстройства и реакции в месте введения препарата могут включать:

• Очень часто: астенические состояния (все степени тяжести), чувство усталости (все степени тяжести, включая третью степень).
• Часто: астенические состояния (третья степень тяжести).
• Нечасто: нарушение заживления ран (расхождение краев раны, несостоятельность анастомозов) (все степени тяжести, включая третью степень).

Обратите внимание, что эти нежелательные реакции были наблюдаемы в клинических исследованиях, и их возможность должна быть учтена при применении схемы Залтрап®/FOLFIRI.

Передозировка

Информация о безопасности при приеме препарата Залтрап® в дозах, превышающих 7 мг/кг один раз в две недели или 9 мг/кг один раз в три недели, отсутствует, поэтому нельзя с уверенностью сказать о безопасности и переносимости при таких дозировках. Симптомы, которые могут возникнуть при приеме препарата в вышеуказанных дозах, вероятно, будут схожи с нежелательными реакциями, наблюдавшимися при применении препарата в терапевтических дозах. В случае превышения рекомендуемых доз, пациентам может потребоваться поддерживающая терапия, включая мониторинг и лечение повышения артериального давления и протеинурии. Отсутствует специфический антидот для препарата Залтрап®, поэтому в случае возникновения нежелательных реакций пациент должен быть под тщательным медицинским наблюдением для выявления и контроля любых нежелательных реакций, описанных в разделе "Побочные действия".