Венклекста (венетоклакс)

Механизм действия

Эффект препарата обусловлен блокадой белка BCL2, который поддерживает рост раковых клеток у многих больных с хроническим лимфоцитарным лейкозом. Угнетение энзима проявляется в приостановке последующего роста опухоли, уменьшение ее размеров.

Протокол использования

Принимать препарат необходимо во время еды, запивая большим количеством воды. Таблетки нужно глотать целиком, не разжевывая. Дозировка Венклекста подбирается индивидуально в каждом конкретном случае. Но существует правило, что в течение последующих 5 недель дозировка увеличивается 1 раз в неделю на 40 мг. Если довелось пропустить прием, то можно принять пропущенную дозу, то только при условии, что с момента пропуска прошло не больше 8 часов. При возникновении рвоты дополнительную дозу не принимать.

Эффективности

Действенность препарата была подтверждена клиническим испытанием, в котором принимали участие 108 добровольцев с хроническим лимфоцитарным лейкозом. Пациенты принимали средство каждый день в дозе от 20 до 400 мг на протяжении 5 недель. В результате исследований было показано, что 80% больных достигли полной или частичной ремиссии.

Лекарственное взаимодействие

Венклекста способна метаболизироваться в основном под влиянием фермента CYP3A. Препараты, которые могут увеличить концентрацию венетоклакса в плазме крови Ингибиторы CYP3A. Было сделано наблюдение, что комплексный прием Венклексты с кетоконазолом ведет к росту значения Cmax венетоклакса на 130 процентов и значения AUC∞ — на 540 процентов. Одновременное употребление венетоклакса с ритонавиром ведет к росту концентрации Cmax венетоклакса на 140 процентов и значения AUC∞ — на 690 процентов. В сравнении с отдельным приемом препарата венклекста в дозе 400 мг, при одновременном приеме позаконазола с венетоклаксом в объеме 50 и 100 мг наблюдался рост значения Cmax на 61 и 86 процент соответственно. Значение AUC24 венетоклакса выросло на 90 и 144 % соответственно. Для лечения пациентов, которым показан одновременный прием Венклексты и мощных ингибиторов CYP3A4 (к примеру, итраконазола, кетоконазола, кларитромицина и др.) либо умеренных ингибиторов CYP3A (к примеру, ципрофлоксацина, дилтиазема, эритромицина, дронедарона, флуконазола, верапамила), нужно руководствоваться другими значениями, которые определяет врач. У таких пациентов нужно более тщательно отслеживать симптоматику развития СЛО. Спустя 2-3 дня после завершения применения ингибитора CYP3A терапию венетоклаксом возможно возобновить в том же объеме, которую использовали до старта лечения ингибитором CYP3A. Во время терапии венетоклаксом стоит избегать употребления пищи, включающей грейпфрут, померанец и звездоплодник частуховидный, так как эти фрукты имеют в своем составе ингибиторы CYP3A. Ингибиторы OATP1B1/1B3 и P-гликопротеина У одиннадцати здоровых людей одновременный однократный прием 600 мг рифампина, ингибитора OATP1B1/1B3 и P-gp привел к увеличению концентрации Cmax венетоклакса на 106 процентов и значения AUC – на 78 проценетов. Рекомендовано избегать совместного введения венетоклакса и ингибиторов P-gp (к примеру, амиодарона, каптоприла, карведилола, циклоспорина, фелодипина, кверцетина, тикагрелора) в начале терапии и фазе увеличения объема; если назначается прием ингибиторов P-gp, таких пациентов нужно тщательно контролировать на предмет симптоматики токсических проявлений. Препараты, которые способны уменьшить концентрацию венетоклакса в плазме крови Индукторы CYP3A У 10 здоровых людей совместный прием рифампина 600 мг/сут, мощного индуктора CYP3A на протяжении 13 дней вело к сокращению значения Cmax венетоклакса на 42 процента и значения AUC∞ – на 71 процент. Стоит избегать одновременного приема препарата Венклекста и мощных индукторов CYP3A (к примеру, карбамазепина, фенитоина, рифампина) либо умеренных индукторов CYP3A (к примеру, бозентана, эфавиренза, этравирина, модафинила, нафциллина). Стоит рассмотреть способ альтернативной терапии менее мощными индукторами CYP3A. В ходе терапии венетоклаксом противопоказан прием препаратов, включающих экстракт зверобоя, так как зверобой способен сократить эффективность терапии. Препараты, снижающие кислотность желудочного сока По итогам результатов популяционного анализа фармакокинетики выяснилось, что препараты, которые уменьшают кислотность желудочного сока (к примеру, ингибиторы протонной помпы, антагонисты H2-рецепторов, антациды), не воздействуют на биодоступность венетоклакса. Секвестранты желчных кислот Не рекомендован комплексный прием венетоклакс и секвестранты желчных кислот, так как это может уменьшить всасывание венетоклакса. При необходимости дополнительно применять секвестрант желчных кислот и венетоклакс пациент должен следовать указаниям, которые изложены в инструкции по приему секвестранта желчных кислот, чтобы уменьшить опасность лекарственного взаимодействия, и при этом венетоклакс стоит принимать, по меньшей мере, спустя 4–6 часов после приема секвестранта. Препараты, содержание которых в плазме крови способно меняться под влиянием венетоклакса Ускоренное одобрение показания со стороны FDA основывается на двух открытых нерандомизированных исследованиях пациентов от 75 лет с впервые диагностированным ОМЛ или тех, кому активная химиотерапия была противопоказана вследствие тяжелых сопутствующих недугов или следующих факторов: неблагоприятная оценка по ECOG (Восточной кооперативной онкологической группы) 2–3 стадии, наличие серьезной сердечной или легочной недостаточности, печеночная недостаточность умеренного развития, либо КЛКР < 45 мл/мин, либо другая сопутствующая аномалия. Первичной конечной точкой выступала оперативность достижения и продолжительное поддержание ПР4. Исследование M14-358 — нерандомизированное открытое клиническое исследование препарата Венклекста в комплексе с азацитидином (N=84) либо децитабином (N=31) у пациентов с впервые диагностированным ОМЛ. 67 пациентов получили сочетание с азацитидином, а тринадцать пациентов получили сочетание с децитабином. Пациенты от 75 лет либо имели сопутствующие недуги, которые препятствовали назначению активной индукционной химиотерапии. В начале исследования выполнялся ежедневный рост дозы до конечной – 400 мг один раз в день. Азацитидин (N=67) Показатель ПР равняется 37 процентам (95 процентов доверительный интервал (ДИ): 26, 50), а показатель ПРн равняется 24 % (95 процентов ДИ: 14, 36). Средний период наблюдения составил 7,9 месяца (в пределах от 0,4 до 36 месяцев) при приеме венетоклакса в комплексе с азацитидином. В ходе анализа у пациентов, которые достигли ПР, средняя длительность ремиссии равняется 5,5 месяца (в пределах от 0,4 до 30 месяцев). Длительность ремиссии — это период от начала ПР до завершения сбора информации или рецидива после ПР. Средний период до первой ПР или ПРн составил 1,0 месяца (в пределах от 0,7 до 8,9 месяца). Из пациентов, которые получали Венклекста в комплексе с азацитидином, 7,5 процентов (5/67) впоследствии была выполнена трансплантация стволовых клеток. В исследование дополнительно вошли также семнадцать пациентов, у которых не было диагностировано каких-либо известных сопутствующих патологических состояний, исключающих индукционную химиотерапию. Для этих пациентов показатель ПР равняется 35 процентов (95 % ДИ: 14, 62), а показатель ПРн составил 41 процент (95 % ДИ: 18, 67). Семи пациентам была выполнена трансплантация стволовых клеток. Наиболее частыми нежелательными симптомами НЯ (≥ 30 %) оказывались тошнота, диарея, запор, нейтропения, тромбоцитопения, кровоизлияние, периферический отек; также возникает рвота, усталость, фебрильная нейтропения, сыпь и анемия. Тяжелые нежелательные симптомы были диагностированы у 75 процентов пациентов. Наиболее популярными серьезными НЯ (НР ≥ 5 %) зарегистрированы фебрильная нейтропения, пневмония (кроме грибковой), сепсис (кроме грибкового), респираторная недостаточность, а также синдром полиорганной недостаточности. Децитабин (N=13) Показатель ПР равняется 54 процента (95 процентов ДИ: 25, 81), и показатель ПРн составил 7,7 процентов (95 процентов ДИ: 0,2, 36). Средний период наблюдения равняется одиннадцати месяцам (в пределах от 0,7 до 21 месяца) в ходе приема Венклекста в комбинации с децитабином. Средний прием ремиссии составил 4,7 месяца (в пределах от 0,4 до 18 месяцев). Длительность ремиссии — это период от начала ПР до завершения сбора данных или рецидива после ПР. Средний период до достижения ПР либо ПРн составил 1,9 месяца (в пределах от 0,8 до 4,2 месяца). В лабораторном клиническом исследовании принимали участие 18 дополнительных пациентов, у которых не было диагностировано известных сопутствующих недугов, исключающих индукционную химиотерапию. Для этих пациентов показатель ПР равнялся 56 процентов (95 процентов ДИ: 31, 79), а показатель ЧГВ равнялся 22 процента (95 процентов ДИ: 6,4, 48). Троим из них затем была проведена трансплантация стволовых клеток. Наиболее частыми нежелательными эффектами (НР ≥ 30 %) стали фебрильная нейтропения, запор, чувство усталости, развитие тромбоцитопении, боли в животе, головокружения, кровоизлияние, тошнота, пневмония (кроме грибковой), сепсис (кроме грибкового), кашель, диарея, нейтропения, боли в спине, гипотония, миалгия, орофарингеальная боль, отеки, пирексия и кожные высыпания. Тяжелые НР выявлены у 85 % пациентов. Из наиболее популярных серьезных НР (≥ 5 %) отмечены фебрильная нейтропения, сепсис, пневмония, диарея, усталость, флегмона и местная инфекция. Сочетание с низкими дозами цитарабина (N=61) Исследование M14-387 — нерандомизированное открытое клиническое исследование препарата Венклекста в комбинации с низкой дозой цитарабина у пациентов с впервые наблюдаемым ОМЛ, в том числе у пациентов, ранее принимавших гипометилирующие ЛС. Из них 61 были от 75 лет или имели сопутствующие заболевания, при которых нежелательно применять интенсивную индукционную химиотерапию. Пациентам каждый день повышали дозу Венклекста до последней дозы 600 мг один раз в день. Показатель ПР равнялся 21 процент (95 процентов ДИ: 12, 34), и показатель ПРн составил 21процент (95 процентов ДИ: 12, 34). Средний период наблюдения равнялся 6,5 месяцев (в пределах от 0,3 до 34 месяцев). Средний период до достижения ПР составил 6,0 месяцев (в пределах от 0,03 до 25 месяцев). Длительность ремиссии — это период от начала ПР до завершения сбора информации либо рецидива после ПР. Средний период до первой ПР или ПРн составил 1,0 месяц (в пределах от 0,8 до 9,4 месяца). В исследовании дополнительно принял участие 21 пациент без сопутствующих недугов, которые исключали бы проведение индукционной химиотерапии. Для этих пациентов показатель ПР равнялся 33 процентам (95 процентов ДИ: 15, 57), а показатель ПРн равнялся 24 процентам (95 % ДИ: 8,2, 47). Варфарин В исследовании лекарственного взаимодействия с участием трех здоровых людей совместный однократный прием венетоклакса 400 мг и варфарина 5 мг привел к росту значения Cmax и значения AUC∞ R-варфарина и S-варфарина на 18–28 процентов. Поскольку примененная доза венетоклакса не давала возможности достигнуть равновесного состояния, у пациентов, которые принимали варфарин, рекомендовано проводить тщательный контроль международного нормализованного отношения. Субстраты P-gp, BCRP и OATP1B1 Прием разовой дозы вентоклакса 100 мг с дигоксином ведет к росту Cmax дигоксина на 35 % и на 9 % AUC∞. Нужно избегать совместного приема субстратов P-gp либо BCRP с узким лечебным индексом и препарата Венклекста. Если назначен прием субстрата P-gp или BCRP с узким лечебным индексом, лечение стоит назначать более осторожно. Период между применением внутрь субстратов Р-gp либо BCRP, которые подвержены ингибированию в ЖКТ (к примеру, этексилат дабигатрана), и венетоклакса должен быть как можно длиннее, это уменьшит риск лекарственного взаимодействия. При совместном приеме статина (субстрата OATP) и венетоклакса следует осуществлять тщательный контроль токсичной симптоматики, связанной со статинами.

Противопоказания

Среди противопоказаний:

• Аллергические реакции на любой компонент препарата.
• Период беременности и кормления грудью.
• Тяжелые почечные или печеночные патологии.
• Нарушение электролитного баланса.

Побочные эффекты

• Синдром лизиса опухоли.
• Снижение уровня нейтрофилов, эритроцитов, тромбоцитов в крови.
• Диарея.
• Тошнота.
• Рвота.
• Озноб.
• Повышение температуры.
• Инфекции верхних дыхательный путей.
• Повышенная утомляемость.
• Снижение фертильности у мужчин.
• Судороги.
• Одышка.
• Снижение концентрации.
• Суставные и мышечные боли.
• Окрашивание мочи в темный цвет.

При появлении любых из указанных выше побочных реакций необходимо как можно быстрее сообщить об этом врачу.

Побочные эффекты

Резюме профиля безопасности Профиль безопасности препарата Венклекста основывается на обобщенной инормации по 334 пациентам, которые получали терапию венетоклаксом в 2-х исследованиях 2 фазы и одном исследовании одной фазы. В исследованиях участвовали пациенты, которые ранее лечились ХЛЛ, в том числе 207 пациентов с 17р-делецией и 130 пациентова, которые не ответили на терапию ингибиторами сигнального пути В-клеточного рецептора. Пациенты, которым назначалась монотерапия препаратом Венклекста в дозе 400 мг единожды в день, следовали схеме титрования дозы. У пациентов, которые принимали препарат Венклекста, в частых случаях (>20 %) отмечались такие нежелательные явления любой стадии тяжести, как нейтропения/уменьшение количества нейтрофилов, диарея, тошнота, анемия, инфекция верхних дыхательных путей, усталость. Наиболее часто серьезными нежелательными эффектами (>2 %) можно назвать пневмонию, фебрильную нейтропению. Частота встречаемости побочных реакций после приема препарата Венклекста определяется таким образом: крайне часто (>1/10), часто (>1/100, но <1/10), не очень часто (> 1/1 ООО, но <1/100), редко (> 1/10000 - <1/1 ООО), крайне редко (< 1/10000), неизвестно (невозможно оценить согласно предоставленным данным). Во всех категориях, которые были сформированы по частоте встречаемости, побочные реакции наблюдались в разной степени. Нежелательные лекарственные явления, которые отмечались у пациентов с ХЛЛ, принимающих препарат Венклекста Крайне часто и часто у больных после приема данного лекарственного средства были зарегистрированы инфекционные и паразитарные болезни, инфекции верхних дыхательных путей, пневмония, инфекции мочевыводящих путей, нарушения со стороны системы кроветворения и лимфатической системы, а также развитие нейтропении, анемии, фебрильной нейтропении, лимфопении. При этом наблюдались и нарушения со стороны обменных процессов и усвояемости продуктов питания: развитие гиперфосфатемии, гиперкалиемии, гипокальцемии, появление синдрома лизиса гиперурикемии. Нарушения со стороны ЖКТ также возникают в качестве побочной реакции после приема данного ЛС, а именно: диарея, рвота, тошнота, запор, общие расстройства и нарушения в зоне введения, чувство усталости. По результатам лабораторных исследований часто наблюдалось повышение уровня креатинина в крови. Прекращение терапии и уменьшение дозы по причине развития НЛР Из-за нежелательных явлений терапия была прекращена у 10,2 процентов пациентов, а 12,9 % дозу пришлось скорректировать. Описание отдельных нежелательных побочных явлений Синдром лизиса опухоли (СЛО) В ходе терапии препаратом Венклекста синдром лизиса опухоли выступает важным обнаруженным риском. По результатам начальных исследований 1 фазы по подбору дозы с небольшой фазой титрования и более высокой начальной дозой частотность возникновения синдрома выявлялась у 13 % (у 10/77; 5 случаев СЛО, который был установлен после лабораторных показателей, и 5 случаев СЛО с клинической симптоматикой), в том числе 2 случая летального исхода и 3 случая острой почечной недостаточности, в одном из которых нужен был диализ. Опасность развития СЛО уменьшилась после пересмотра схемы терапии и изменения способов профилактики и мониторинга. В ходе клинических исследований венетоклакса пациентов с любым измеряемым лимфоузлом размерами не менее 10 см и пациентов с показателями АЧЛ не ниже 25 х 109/л и любым измеряемым лимфоузлом размером не менее 5 см госпитализировали для выполнения более сильной гидратации и контроля в первый день приема ЛС в дозировке 20 мг и 50 мг в фазе титрования дозы. У 160 пациентов с ХЛЛ, которым была назначена и начата терапия препаратом Венклеста с ежедневной дозировки 20 мг, которая на протяжении 5 недель была увеличена до 400 мг в день, частота возникновения СЛО равнялась 3 процентам. Все явления являлись лабораторно подтвержденными СЛО (отклонения от нормы лабораторных показателей, которые на протяжении суток удовлетворяли 2 или более параметрам: содержание калия >6 ммоль/л, мочевой кислоты >476 мкмоль/л, кальция <1,75 ммоль/л или фосфора >1,5 ммоль/л; или были отмечены как симптомы СЛО) и появлялись у пациентов с лимфоузлом (узлами) размером не менее 5 см или показателями АЧЛ не ниже 25 х 10 /л. Ни у одного из больных с синдромом лизиса опухоли не было отмечено клинической картины острой почечной недостаточности, нарушений работы сердца или внезапного летального исхода и/или возникновения судорог. У всех пациентов показатели КК составляли >50 мл/мин.

Особые указания

Для снижения рисков развития синдрома опухоли стоит выпивать по 6-8 стаканов воды в сутки и в течение 2 дней до начала лечения. Такой питьевой режим также нужно выдерживать в день приема первой дозы и в те дни, когда будут назначены повторные. В этот же период и в процессе лечения нельзя есть:

• Грейпфруты.
• Грейпфрутовый сок.
• Карамболь.
• Севильские апельсины.

Взаимодействие

Не следует принимать препарат вместе с:

• Венетоклаксом с ингибитором CYP3A или P-gp. Если это невозможно, то дозировку указанных препаратов стоит уменьшить в 2 раза.
• Индукторами CYP3A и субстратами P-gp.
• Живыми, ослабленными вакцинами до, во время и сразу после терапии пока не восстановится уровень В-лимфоцитов в крови.

Условия хранения

Хранить препарат нужно в недоступном для детей месте, вдали от солнечных лучей и только в оригинальной упаковке. Температурный режим – не более + 30 градусов.