Карфилзомиб (Kyprolis)

Карфилзомиб — противоопухолевое средство из класса ингибиторов протеасом. Применяется преимущественно для терапии множественной миеломы — злокачественного заболевания плазматических клеток костного мозга. Препарат был одобрен FDA в 2012 году и с тех пор широко используется в онкогематологической практике как часть комбинированных схем лечения. Карфилзомиб является вторым поколением ингибиторов протеасом, разработанным после бортезомиба, и отличается более селективным и необратимым связыванием с 20S субъединицей протеасомы, что обеспечивает устойчивый цитотоксический эффект при меньшей частоте некоторых побочных реакций.

Фармакологическое действие и механизм

Карфилзомиб избирательно ингибирует химотрипсиноподобную активность протеасомы — ключевого ферментного комплекса, ответственного за деградацию поврежденных или ненужных белков внутри клетки. В норме эта система регулирует клеточный цикл, апоптоз и реакцию на стресс. При ингибировании протеасомы происходит:

• накопление дефектных белков в цитоплазме,
• нарушение гомеостаза клетки,
• активация сигнальных путей апоптоза (в том числе каспаз-зависимых),
• последующая гибель злокачественных клеток.

Миеломные клетки особенно чувствительны к нарушению белкового обмена, что делает протеасомные ингибиторы эффективным направлением терапии.

Фармакокинетика

• Введение: внутривенное (IV) медленное вливание в течение 10–30 минут.
• Метаболизм: преимущественно не через систему цитохрома P450, что снижает риск лекарственных взаимодействий.
• Выведение: метаболиты выводятся с мочой и калом.
• Период полувыведения: 0,5–1 час, но эффект ингибирования протеасомы сохраняется дольше за счёт необратимого связывания.

Показания

Карфилзомиб назначается:

• при рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломе у взрослых пациентов,
• в комбинации с другими средствами — дексаметазоном, леналидомидом, помалидомидом, даротумумабом или циклофосфамидом,
• как монотерапия у больных, у которых предыдущие линии терапии оказались неэффективными.

В некоторых протоколах препарат применяется и при других злокачественных заболеваниях крови в рамках клинических исследований.

Режим дозирования и способ применения

Карфилзомиб вводится внутривенно по индивидуально подобранной схеме. Чаще всего используется циклический режим (дни 1–2, 8–9, 15–16 каждого 28-дневного цикла). Дозировка зависит от массы тела, сопутствующих заболеваний и комбинации с другими препаратами. Перед введением может назначаться премедикация дексаметазоном, чтобы снизить риск инфузионных реакций и воспалительных ответов.

Побочные эффекты

Во время терапии требуется адекватная гидратация для профилактики почечных осложнений.

Частые

• Утомляемость, слабость
• Тошнота, рвота, диарея, запор
• Анемия, нейтропения, тромбоцитопения
• Лихорадка, одышка
• Повышение артериального давления
• Отеки, боли в мышцах или суставах

Серьезные

• Кардиотоксичность: сердечная недостаточность, ишемические события
• Почечная недостаточность: повышение креатинина, снижение диуреза
• Гепатотоксичность: повышение трансаминаз, желтуха
• Легочные осложнения: инфильтраты, дыхательная недостаточность
• Синдром лизиса опухоли при быстром разрушении клеток
• Реакции гиперчувствительности и инфузионные реакции

Противопоказания

• Повышенная чувствительность к карфилзомибу или вспомогательным веществам.
• Беременность и грудное вскармливание.
• Тяжелая сердечная, легочная или печеночная недостаточность (относительные противопоказания, требуют индивидуального подхода).

Особые указания

Пациенты должны находиться под постоянным врачебным наблюдением с регулярным контролем гемограммы, функции сердца, печени и почек. Рекомендуется контроль артериального давления до и после каждой инфузии. При развитии признаков сердечной или дыхательной недостаточности терапию следует временно прекратить. Женщинам детородного возраста необходима надёжная контрацепция во время лечения и не менее 6 месяцев после его окончания.

Взаимодействия с другими препаратами

Карфилзомиб не оказывает значимого влияния на систему цитохрома P450, однако следует соблюдать осторожность при одновременном применении с другими кардиотоксичными, нефротоксичными или гепатотоксичными средствами. Комбинация с дексаметазоном усиливает противоопухолевый эффект, но повышает риск гипергликемии и инфекций. Препарат выпускается в виде лиофилизата для приготовления раствора для инфузий. Хранить при температуре до 25 °C, защищая от света. Готовый раствор должен быть использован в течение 24 часов.